GS-5829 v kombinaci s fulvestrantem nebo exemestanem u žen s pozitivním pokročilým estrogenovým receptorem, HER2 negativní rakovinou prsu

Klíčová kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzený karcinom prsu s průkazem metastatického nebo lokálně pokročilého onemocnění, které není vhodné k resekci nebo radioterapii s kurativním záměrem a které progredovalo během léčby alespoň jednou předchozí hormonální terapií

  • Fáze 1b Eskalace dávky – Jedinci mohli mít neomezenou předchozí hormonální terapii a celkem 2 předchozí režimy chemoterapie (adjuvantní chemoterapie je považována za 1 režim). Jedinci mohli pokročit na fulvestrantu nebo exemestanu.
  • Randomizované rozšíření dávky ve fázi 2 – U jedinců může dojít k progresi onemocnění během léčby nebo do 12 měsíců po dokončení endokrinní terapie (tamoxifen a/nebo AI) v adjuvantní léčbě nebo k progresi onemocnění během léčby endokrinní terapií (tamoxifen, AI nebo CDK4/ 6 inhibitor plus AI) pro pokročilé/metastatické onemocnění. Jedinci mohou mít neomezenou předchozí hormonální terapii, ale musí být naivní vůči fulvestrantu v metastatickém nastavení. Jsou povoleny celkem 2 předchozí chemoterapie, povolena je však pouze jedna pro metastatické onemocnění.
• Dokumentace ER pozitivních (≥ 1 % pozitivně obarvených buněk podle místních standardů) na základě nejnovější biopsie nádoru, pokud se nejedná pouze o onemocnění kostí
• Zdokumentovaný HER2-negativní nádor na základě lokálního testování na nejnovější biopsii nádoru (imunohistochemické skóre 0/1+ nebo negativní in situ hybridizační poměr HER2/CP17 < 2 nebo pro hodnocení jedinou sondou počet kopií HER2 < 4)

• Ženy po menopauze, před menopauzou nebo v perimenopauze považované za ženy v postmenopauzálním stavu definovaném jedním z následujících:

  • Věk ≥ 60 let
  • Věk < 60 let a přerušení pravidelné menstruace po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců při absenci chemoterapie, tamoxifenu, toremifenu nebo ovariální suprese a hladiny sérového estradiolu a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí
  • Předchozí bilaterální ooforektomie
  • Ženy v premenopauze/perimenopauze mohou být zařazeny, pokud jsou vhodné pro léčbu agonistou hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH), goserelinem. Jedinci musí zahájit léčbu goserelinem nebo alternativním agonistou LHRH alespoň 4 týdny před 1. cyklem, dnem 1 (C1D1). Pokud jedinci před vstupem do studie dostávali alternativního agonistu LHRH, musí přejít na goserelin během 1. cyklu nebo před ním po dobu 1. dne (C1D1) po dobu trvání studie
• Měřitelné onemocnění definované podle RECIST v. 1.1 nebo onemocnění pouze v kostech musí mít lytickou nebo smíšenou lytickou blastickou lézi, kterou lze přesně posoudit pomocí počítačové tomografie (CT) nebo zobrazování magnetickou rezonancí (MRI). Jedinci s onemocněním pouze kostí a pouze blastickými metastázami nejsou způsobilí
• Všechny akutní toxické účinky jakékoli předchozí protinádorové terapie vymizely na stupeň ≤ 1 před zahájením dávkování studovaného léku (s výjimkou alopecie [stupeň 1 nebo 2 povolen] a neurotoxicity [stupeň 1 nebo 2 povolen])
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
• Očekávaná délka života ≥ 3 měsíce, podle názoru zkoušejícího

• Přiměřená funkce orgánů definovaná takto:

  • Hematologické: krevní destičky ≥ 100 x 10^9/l; Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl; absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l (bez transfuze krevních destiček nebo jakýchkoli granulocytárních růstových faktorů během předchozích 7 dnů od hematologických laboratorních hodnot získaných při screeningové návštěvě)
  • Jaterní: aspartáttransamináza (AST) / alanintransamináza (ALT) ≤ 2,5 x horní hranice normy (ULN) (pokud jsou přítomny metastázy v játrech, ≤ 5 x ULN); celkový nebo konjugovaný bilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • Renální: Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 60 ml/min, vypočteno metodou Cockroft-Gault
• Koagulace: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,2
• Negativní těhotenský test v séru
• Ženy ve fertilním věku, které se účastní heterosexuálního styku, musí souhlasit s tím, že budou používat protokolem specifikovanou metodu(y) antikoncepce, jak je popsáno v protokolu studie
• Kojící ženy musí souhlasit s ukončením kojení před první dávkou GS-5829
• Schopný a ochotný poskytnout písemný informovaný souhlas s účastí ve studii

Klíčová kritéria vyloučení:

• Anamnéza nebo důkaz klinicky významné poruchy, stavu nebo onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru Gilead představovalo riziko pro individuální bezpečnost nebo by narušovalo hodnocení, postupy nebo dokončení studie.
• Známé mozkové metastázy nebo leptomeningeální onemocnění (Poznámka: pokud je jedinec léčen a stabilní alespoň 6 měsíců před zařazením do studie, je způsobilý).
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, aktivní nekontrolované infekce, aktivní nebo chronické krvácivé příhody během 28 dnů před C1D1, nekontrolovaná srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, která by omezovala soulad s požadavky studie podle posouzení ošetřujícího lékaře
• Infarkt myokardu, symptomatické městnavé srdeční selhání (klasifikace New York Heart Association > třída II), nestabilní angina pectoris nebo závažná nekontrolovaná srdeční arytmie během posledních 6 měsíců od C1D1
• Velký chirurgický zákrok, definovaný jako jakýkoli chirurgický zákrok, který zahrnuje celkovou anestezii a významnou incizi (tj. větší, než je nutné pro umístění centrálního žilního přístupu, perkutánní vyživovací sondy) do 28 dnů od C1D1
• Poškození gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci GS-5829, včetně jakékoli nevyřešené nevolnosti, zvracení nebo průjmu, což jsou Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (CTCAE) stupeň > 1
• Menší chirurgický zákrok (procedury) do 7 dnů od zařazení nebo randomizace nebo dosud nezhojený z předchozího chirurgického zákroku (umístění zařízení pro centrální žilní přístup, aspirace jemnou jehlou nebo endoskopický biliární stent ≥ 1 den před zařazením nebo randomizací je přijatelné)
• Anamnéza souběžné nebo druhé malignity, kromě: adekvátně léčeného lokálního bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže; cervikální karcinom in situ; povrchová rakovina močového měchýře; adekvátně léčená rakovina stadia 1 nebo 2 v současné době v úplné remisi; jakýkoli jiný nádor, který byl v kompletní remisi po dobu ≥ 5 let
• Protinádorová terapie (chemoterapie, chemoradiace, ozařování, protilátková terapie, molekulárně cílená terapie) během 21 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, C1D1 (6 týdnů pro nitrosomočoviny, mitomycin C nebo molekulární látky s t1/2 > 10 dny); 5 poločasů jakéhokoli hodnoceného léku; současné použití goserelinu u pre-/peri-menopauzálního karcinomu prsu a exemestanu nebo fulvestrantu podle protokolu je povoleno
• Syndrom dlouhého QT v anamnéze nebo jehož korigovaný QT interval (QTc) naměřený (metoda Fridericia) při screeningu je prodloužený (> 470 ms). Jednotlivci, kteří kvůli tomuto kritériu neuspějí, nejsou způsobilí k opětovnému prověření
• Předchozí expozice jakémukoli inhibitoru bromodomény (BET).
• Známá přecitlivělost na studované léky (GS 5829, fulvestrant nebo exemestan), metabolity nebo pomocné látky
• Imunoterapie do 6 měsíců od C1D1
• Důkaz krvácivé diatézy nebo klinicky významného krvácení do 28 dnů od C1D1 nebo anamnéza hemoptýzy > 2,5 ml/1 čajovou lžičku během 6 měsíců od C1D1
• Antikoagulační/protidestičková léčba do 7 dnů po C1D1, včetně kyseliny acetylsalicylové, nízkomolekulárního heparinu nebo warfarinu
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
• Povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) pozitivní
• Protilátka proti viru hepatitidy C (HCV) pozitivní s HCV RNA pozitivní
• Užívání středně silných/silných inhibitorů cytochromu P450 (CYP)3A4 nebo středně silných/silných induktorů CYP3A4 během 2 týdnů před C1D1
• Anamnéza vysokého stupně jícnových nebo žaludečních varixů

Poznámka: Mohou platit jiná kritéria pro zařazení/vyloučení definovaná protokolem.