GS-5829 в комбинации с фулвестрантом или экземестаном у женщин с прогрессирующим положительным рецептором эстрогена, HER2-отрицательным раком молочной железы

Ключевые критерии включения:

• Гистологически или цитологически подтвержденный рак молочной железы с признаками метастатического или местно-распространенного заболевания, не поддающегося резекции или лучевой терапии с лечебной целью, и прогрессировавший во время лечения по крайней мере одной предшествующей гормональной терапией.

  • Фаза 1b Повышение дозы. Пациенты могут пройти неограниченную предшествующую гормональную терапию и в общей сложности 2 предшествующих схемы химиотерапии (адъювантная химиотерапия считается 1 схемой). Индивидуумы могли прогрессировать на фулвестранте или экземестане.
  • Рандомизированное увеличение дозы фазы 2. У пациентов может наблюдаться прогрессирование заболевания во время лечения или в течение 12 месяцев после завершения эндокринной терапии (тамоксифен и/или ИА) в адъювантных условиях, или прогрессирование заболевания во время лечения эндокринной терапией (тамоксифен, ИА или CDK4/ 6 ингибитор плюс ИИ) при прогрессирующем/метастатическом заболевании. У людей может быть неограниченная предшествующая гормональная терапия, но они должны быть наивными в отношении фулвестранта в условиях метастазирования. Допускается в общей сложности 2 предшествующих химиотерапии, однако разрешена только одна химиотерапия при метастатическом заболевании.
• Документация положительного результата на ER (≥ 1% положительных окрашенных клеток по местным стандартам) на основе самой последней биопсии опухоли, за исключением случаев заболевания только кости.
• Документально подтвержденная HER2-отрицательная опухоль, основанная на локальном тестировании самой последней биопсии опухоли (показатель иммуногистохимии 0/1+ или отрицательный результат гибридизации in situ, соотношение HER2/CP17 < 2 или при оценке с помощью одного зонда число копий HER2 < 4)

• Женщины в пост-, пре- или перименопаузе считаются находящимися в постменопаузальном состоянии по одному из следующих признаков:

  • Возраст ≥ 60 лет
  • Возраст < 60 лет и прекращение регулярных менструаций в течение как минимум 12 месяцев подряд при отсутствии химиотерапии, тамоксифена, торемифена или подавления яичников, а также уровень эстрадиола и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови в постменопаузальном диапазоне.
  • Предыдущая двусторонняя овариэктомия
  • Женщины в пре/перименопаузе могут быть включены в исследование, если они поддаются лечению агонистом рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ), гозерелином. Люди должны начать лечение гозерелином или альтернативным агонистом ЛГРГ по крайней мере за 4 недели до цикла 1, день 1 (C1D1). Если люди получали альтернативный агонист ЛГРГ до включения в исследование, они должны перейти на гозерелин во время или до цикла 1, день 1 (C1D1) на время исследования.
• Поддающееся измерению заболевание, определенное в соответствии с RECIST v. 1.1, или заболевание только костей должно иметь литическое или смешанное литическое бластное поражение, которое можно точно оценить с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ). Лица с поражением только костей и метастазами только в бластах не подходят.
• Все острые токсические эффекты любой предшествующей противоопухолевой терапии разрешились до степени ≤ 1 до начала приема исследуемого препарата (за исключением алопеции [степень 1 или 2 разрешена] и нейротоксичности [степень 1 или 2 разрешена])
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Статус эффективности ≤ 1
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев, по мнению исследователя

• Адекватная функция органа определяется следующим образом:

  • Гематологические: тромбоциты ≥ 100 x 10 ^ 9 / л; Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл; абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 10 ^ 9 / л (без переливания тромбоцитов или каких-либо факторов роста гранулоцитов в течение предыдущих 7 дней после гематологических лабораторных показателей, полученных при скрининговом посещении)
  • Печень: аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤ 2,5 х верхняя граница нормы (ВГН) (при наличии метастазов в печени ≤ 5 х ВГН); общий или конъюгированный билирубин ≤ 1,5 x ВГН
  • Почки: креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или клиренс креатинина (CrCl) ≥ 60 мл/мин, рассчитанный по методу Кокрофта-Голта.
• Коагуляция: международный нормализованный коэффициент (МНО) ≤ 1,2
• Отрицательный сывороточный тест на беременность
• Женщины детородного возраста, вступающие в гетеросексуальные отношения, должны дать согласие на использование указанного в протоколе метода (методов) контрацепции, как описано в протоколе исследования.
• Кормящие женщины должны дать согласие на прекращение кормления грудью до первой дозы GS-5829.
• Способен и желает дать письменное информированное согласие на участие в исследовании

Ключевые критерии исключения:

• История или доказательства клинически значимого расстройства, состояния или заболевания, которые, по мнению исследователя или медицинского наблюдателя Gilead, могут представлять риск для индивидуальной безопасности или мешать оценкам, процедурам или завершению исследования.
• Известные метастазы в головной мозг или лептоменингеальное заболевание (Примечание: при условии лечения и стабильном состоянии по крайней мере за 6 месяцев до включения в исследование индивид соответствует критериям).
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, активную неконтролируемую инфекцию, активное или хроническое кровотечение в течение 28 дней до C1D1, неконтролируемую сердечную аритмию или психическое заболевание/социальную ситуацию, которая по мнению лечащего врача ограничивает соблюдение требований исследования
• Инфаркт миокарда, симптоматическая застойная сердечная недостаточность (класс II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), нестабильная стенокардия или серьезная неконтролируемая сердечная аритмия в течение последних 6 месяцев C1D1
• Обширное хирургическое вмешательство, определяемое как любая хирургическая процедура, включающая общую анестезию и значительный разрез (т. е. больший, чем требуется для установки центрального венозного доступа, чрескожного питательного зонда) в течение 28 дней после C1D1.
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию GS-5829, включая любые непреодолимые тошноту, рвоту или диарею, которые соответствуют общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) степени > 1.
• Небольшие хирургические вмешательства в течение 7 дней после включения или рандомизации или еще не восстановившиеся после предшествующей операции (приемлемо размещение устройства центрального венозного доступа, тонкоигольной аспирации или эндоскопического билиарного стента ≥ 1 дня до включения или рандомизации)
• Одновременная или повторная злокачественная опухоль в анамнезе, за исключением: адекватно пролеченной местной базально-клеточной или плоскоклеточной карциномы кожи; рак шейки матки in situ; поверхностный рак мочевого пузыря; адекватно пролеченный рак 1 или 2 стадии в настоящее время в полной ремиссии; любой другой рак, который находился в полной ремиссии в течение ≥ 5 лет
• Противоопухолевая терапия (химиотерапия, химиолучевая терапия, лучевая терапия, терапия антителами, молекулярная таргетная терапия) в течение 21 дня или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что больше, C1D1 (6 недель для нитрозомочевины, митомицина С или молекулярных агентов с t1/2 > 10 дней); 5 периодов полураспада любого исследуемого препарата; разрешено одновременное применение гозерелина при раке молочной железы в пре/перименопаузе и экземестан или фулвестрант в соответствии с протоколом
• Синдром удлиненного интервала QT в анамнезе или корригированный интервал QT (QTc), измеренный (метод Фридериции) при скрининге, удлиняется (> 470 мс). Лица, не прошедшие скрининг по этому критерию, не имеют права на повторный скрининг.
• Предшествующее воздействие любых ингибиторов бромодомена (BET)
• Известная гиперчувствительность к исследуемым препаратам (GS 5829, фулвестрант или экземестан), метаболитам или вспомогательным веществам препарата.
• Иммунотерапия в течение 6 месяцев после C1D1
• Доказательства геморрагического диатеза или клинически значимого кровотечения в течение 28 дней после C1D1 или кровохарканье > 2,5 мл/1 чайная ложка в анамнезе в течение 6 месяцев после C1D1
• Антикоагулянтная/антитромбоцитарная терапия в течение 7 дней после C1D1, включая ацетилсалициловую кислоту, низкомолекулярный гепарин или варфарин
• Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) положительный
• Положительный результат на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) с положительным результатом на РНК ВГС
• Использование умеренных/сильных ингибиторов цитохрома P450 (CYP)3A4 или умеренных/сильных индукторов CYP3A4 в течение 2 недель до C1D1
• Варикоз пищевода или желудка высокой степени в анамнезе

Примечание. Могут применяться другие критерии включения/исключения, определенные протоколом.