2a 期，AMP 挑战，剂量递增研究，以评估哮喘患者局部疗效和全身活动的剂量反应

纳入标准 - 在签署知情同意书时，受试者必须年满 18 至 65 岁（含）。 -有记录的支气管哮喘病史，在筛查访视前至少 6 个月首次诊断 -支气管扩张剂前 FEV1 >= 筛查时预计值的 65%；研究者认为给药前基线 FEV1 与筛选基线值相比不应有显着变化，并且应 >=65% 预计受试者会继续 - 记录的对 AMP 的敏感性，AMP 的激发浓度导致跌倒>=20% FEV1 且 PC20 AMP 在筛查访视时 <=80 mg/mL - 如果需要，目前的治疗可能包括在筛查前至少 12 周开具 SABA 的短效 Beta2 激动剂 (SABA)；接受低剂量 ICS 的受试者可能会在 AMP 挑战之前经过 4 周的 ICS 清除后参加。 受试者的哮喘症状必须在这 4 周期间保持稳定，如在筛选访问 2 时评估的那样。稳定的哮喘定义为不超过连续 2 天，其中使用 >=12 次吸入/天的沙丁胺醇；或没有需要使用全身性皮质类固醇（片剂、混悬剂或注射剂）的严重哮喘发作或因需要全身性皮质类固醇的哮喘住院或急诊就诊；或没有临床哮喘恶化，研究者认为除研究药物或沙丁胺醇外，还需要额外的哮喘治疗；在研究开始前三个月内服用长效β2-激动剂（LABA）、长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA）、白三烯受体拮抗剂（LTRA）治疗的受试者不符合资格；在研究开始前 6 个月内接受生物疗法的受试者不符合资格。 - 体重 >=50 千克 (kg) 且 BMI 在 18.0-35.0 范围内 公斤/米（米）^2（含）——男、女。 女性：如果女性受试者没有怀孕（通过尿液人绒毛膜促性腺激素 [HCG] 检测阴性）、不哺乳期并且在随机化之前至少满足以下条件之一，则有资格参加： • 非生殖潜在定义为具有以下之一的绝经前女性：记录的输卵管结扎；记录在案的宫腔镜输卵管阻塞手术，并随访确认双侧输卵管阻塞；子宫切除术；有记录的双侧卵巢切除术；绝经后定义为 12 个月的自发性闭经，在有疑问的情况下，血样同时检测卵泡刺激素 (FSH) 和雌二醇水平与绝经期一致。 正在接受激素替代疗法 (HRT) 且绝经状态存疑的女性如果希望在研究期间继续进行激素替代疗法，则需要使用其中一种高效避孕方法。 否则，他们必须停止 HRT，以便在研究登记前确认绝经后状态。 • 生殖潜能并同意从第一次研究药物给药前 30 天到最后一次研究药物给药后至少五个终末半衰期，遵循一种非常有效的方法来避免具有生殖潜能的女性怀孕。 研究者负责确保受试者了解如何正确使用这些避孕方法。 - 天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶 < 正常上限 (ULN) 的 2 倍；碱性磷酸酶和胆红素 ≤1.5 x ULN（如果胆红素被分馏且直接胆红素 <35%，则分离胆红素 >1.5xULN 是可接受的） - 轻度吸烟者，每周吸烟 <=20 支香烟或其他烟草产品的等效单位剂量或电子烟香烟，有资格参加研究。 打算在研究期间停止、减少或增加吸烟习惯的吸烟者不符合条件。 - 已提供书面知情同意书，其中包括遵守同意书上列出的要求和限制。

排除标准： - 危及生命的哮喘病史，定义为过去 5 年内需要插管和/或与高碳酸血症、呼吸停止或缺氧性癫痫发作相关的哮喘发作。 -其他重大肺部疾病包括（但不限于）筛查访视后 6 个月内的严重肺炎、气胸、肺不张、肺纤维化疾病、支气管肺发育不良、慢性支气管炎、肺气肿、慢性阻塞性肺病、肺结核或其他呼吸系统异常比哮喘。 -在筛选后 4 周内培养记录或疑似上呼吸道或下呼吸道、鼻窦或中耳的细菌或病毒感染：研究者认为，预计会影响受试者的哮喘状况或受试者的参与能力在研究中。 -如果受试者在筛选时有口腔念珠菌病的临床视觉证据，则受试者将不符合资格。 -在筛选后 12 周内需要口服皮质类固醇的任何哮喘恶化，或导致在随机分组前 6 个月内需要额外治疗哮喘的过夜住院治疗。 - 使用违禁药物，包括抗抑郁药和抗哮喘药（作为救援药物提供的短效吸入 β-受体激动剂、口服避孕药、非甾体抗炎药、稳定剂量的抗组胺药和扑热息痛除外）筛选前 1 周和整个研究过程。 在 AMP 攻击前 4 天应停用抗组胺药；受试者还必须能够在肺活量测定前 8 小时内戒除短效吸入型 β 受体激动剂。 - 接受脱敏治疗的受试者 - 当前吸烟者，每周吸食 > 20 支香烟或其他烟草产品或电子烟的等效单位剂量，或吸烟史 >= 10 包年的吸烟者。 -男性每周经常饮酒超过 21 单位，女性每周超过 14 单位的历史（1 单位 = 5 盎司 [150 mL] 葡萄酒或 12 盎司 [360 mL] 啤酒或 1.5 盎司 [45 mL] 烈酒) 筛选后 6 个月内。 - 所有目前或上个月上过夜班的受试者均被排除在研究之外 - 在第一个给药日之前的 12 个月内接触过四种以上的新化学实体，或在研究开始后的 30 天内接受过研究产品, 或研究药物的 5 个半衰期（如果更长）。 -受试者有任何临床上显着的、不受控制的状况或疾病状态，研究者认为，如果状况/疾病在研究期间恶化，将通过参与研究使受试者的安全处于危险之中，或者会混淆对研究结果的解释研究。 （例如。 3 个月内中风或心肌梗塞、未控制的高血压、充血性心力衰竭、未控制的糖尿病。） -除了充分治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或充分治疗的宫颈原位癌外，过去 5 年中有癌症或癌症病史的证据。 - 怀孕女性，如筛选时尿液 HCG 测试阳性或给药前尿液 HCG 测试阳性和哺乳期女性。 -患有活动性或慢性感染的受试者，包括乙型或丙型肝炎、人类免疫缺陷病毒。 筛选时血清学阳性。 - 过敏：严重牛奶蛋白过敏史 药物过敏定义为任何不良反应，包括对鼻内、吸入或全身皮质类固醇治疗的即时或延迟过敏。 已知或怀疑对 FF、FP 或 BUD 的成分（即乳糖或硬脂酸镁等）敏感。 历史过敏定义为药物或其他过敏史，研究者或 GSK 医疗监督员认为，禁忌他们的参与。 -筛选时进行的 12 导联心电图 (ECG) 显着异常。 将取三个单独的 ECG 的平均值。 针对男性受试者的心率 (QTc) >450 毫秒 (msec) 或女性受试者的 QTc >470 毫秒和患有束支传导阻滞的受试者 >480 校正的平均 QT 间期。 QTc 是根据 Fridericia 公式 (QTcF) 针对心率校正的 QT 间期。