Fas 2a, AMP-utmaning, dosupptrappningsstudie för att bedöma dosresponsen för topisk effekt och systemisk aktivitet hos astmatiska patienter

Inklusionskriterier - Försökspersoner måste vara 18 till 65 år, inklusive, vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket. - Dokumenterad anamnes på bronkialastma, först diagnostiserad minst 6 månader före screeningbesöket - Pre-bronkdilaterande FEV1 >=65 % av förutsagt vid screening; baslinjen FEV1 före dosen borde enligt utredaren inte ha förändrats signifikant från screeningens baslinjevärde och bör vara >=65 % förutspådd för att patienten ska fortsätta - Dokumenterad känslighet för AMP med en provocerande koncentration av AMP som resulterar i ett fall av >=20 % FEV1 med en PC20 AMP <=80 mg/ml vid screeningbesöket - Nuvarande behandling kan inkludera kortverkande Beta2-agonister (SABA) ordinerade SABA i minst 12 veckor före screening, om det behövs; försökspersoner som får lågdos ICS kan delta efter en 4-veckors ICS-tvättning före AMP-provokation. Patientens astmasymtom måste förbli stabila under denna 4-veckorsperiod enligt bedömning vid screeningbesök 2. Stabil astma definieras som högst 2 dagar i följd där >=12 inhalationer/dag av salbutamol användes; eller inga allvarliga astmaexacerbationer som kräver användning av systemiska kortikosteroider (tabletter, suspension eller injektion) eller ett besök på sjukhus eller akutmottagning på grund av astma som krävde systemiska kortikosteroider; eller ingen klinisk astmaförsämring som enligt utredarens uppfattning kräver ytterligare astmabehandling förutom studiemedicin eller salbutamol; försökspersoner som tar behandling med långverkande beta2-agonist (LABA), långverkande muskarinantagonist (LAMA), leukotrienreceptorantagonist (LTRA) inom tre månader före studiens början är inte berättigade; försökspersoner som tar biologiska terapier inom 6 månader före studiestart är inte berättigade. - Kroppsvikt >=50 kilogram (kg) och BMI inom intervallet 18,0-35,0 kg/meter (m)^2 (inklusive) - Hane och hona. Kvinnor: En kvinnlig försöksperson är berättigad att delta om hon inte är gravid (vilket bekräftas av ett negativt urintest av humant koriongonadotropin [HCG]), inte ammar, och minst ett av följande tillstånd gäller före randomisering: • Icke-reproduktiv potential definierad som pre-menopausala kvinnor med något av följande: Dokumenterad tubal ligering; Dokumenterad hysteroskopisk tubalocklusionsprocedur med uppföljande bekräftelse av bilateral tubalocklusion; Hysterektomi; Dokumenterad Bilateral Oophorectomy; Postmenopausal definierad som 12 månaders spontan amenorré, i tveksamma fall ett blodprov med samtidig follikelstimulerande hormon (FSH) och östradiolnivåer förenliga med klimakteriet. Kvinnor som går på hormonersättningsterapi (HRT) och vars menopausala status är osäker kommer att behöva använda en av de mycket effektiva preventivmetoderna om de vill fortsätta sin HRT under studien. Annars måste de avbryta HRT för att möjliggöra bekräftelse av postmenopausal status innan studieregistreringen. • Reproduktionspotential och samtycker till att följa en av de mycket effektiva metoderna för att undvika graviditet hos kvinnor med reproduktionspotential från 30 dagar före den första dosen av studiemedicin och till minst fem terminala halveringstider efter den sista dosen av studiemedicin. Utredaren är ansvarig för att se till att försökspersonerna förstår hur man korrekt använder dessa preventivmetoder. - Aspartataminotransferas och alanintransaminas <2x övre normalgräns (ULN); alkaliskt fosfatas och bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (isolerat bilirubin >1,5xULN är acceptabelt om bilirubin är fraktionerat och direkt bilirubin <35%) - Lättrökare, som röker <=20 cigaretter per vecka eller motsvarande enhetsdos av andra tobaksprodukter eller e- cigaretter, är berättigade till studien. Rökare som avser att sluta, minska eller öka sin rökvana under studietiden är inte behöriga. - Att ha lämnat skriftligt informerat samtycke, vilket inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i samtyckesformuläret.

Uteslutningskriterier: - En historia av livshotande astma, definierad som en astmaepisod som krävde intubation och/eller var associerad med hyperkapni, andningsstopp eller hypoxiska anfall under de senaste 5 åren. - Andra signifikanta lungsjukdomar som inkluderar (men inte begränsat till) svår lunginflammation inom 6 månader efter screeningbesöket, pneumothorax, atelektas, lungfibrotisk sjukdom, bronkopulmonell dysplasi, kronisk bronkit, emfysem, kronisk obstruktiv lungsjukdom, tuberkulos eller andra andningsavvikelser än astma. - Kulturdokumenterad eller misstänkt bakteriell eller virusinfektion i övre eller nedre luftvägarna, sinus eller mellanörat inom 4 veckor efter screening som: Enligt utredarens uppfattning förväntas påverka försökspersonens astmastatus eller försökspersonens förmåga att delta i studien. - En försöksperson kommer inte att vara berättigad om han/hon har kliniska visuella bevis på oral candidiasis vid screening. - Alla astmaexacerbationer som kräver orala kortikosteroider inom 12 veckor efter screening eller som resulterade i sjukhusvistelse över natten som kräver ytterligare behandling för astma inom 6 månader före randomisering. - Användning av förbjudna läkemedel inklusive antidepressiva läkemedel och antiastmaläkemedel (andra än kortverkande inhalerade beta-agonister som tillhandahålls som räddningsmedicin, orala preventivmedel, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, stabila doser av antihistaminer och paracetamol) under 1 vecka före screening och under hela studiens gång. Antihistaminer ska hållas inne 4 dagar före AMP-provokation; försökspersonerna måste också kunna avstå från kortverkande inhalerade beta-agonister i 8 timmar före spirometri. - Personer som genomgår desensibiliseringsterapi - Aktuella rökare som röker > 20 cigaretter per vecka eller motsvarande enhetsdos av andra tobaksprodukter eller e-cigaretter, eller rökare med en rökhistoria på >=10 packår. - Tidigare regelbunden alkoholkonsumtion överstigande 21 enheter per vecka för män och 14 enheter per vecka för kvinnor (1 enhet = 150 ml vin eller 360 ml öl eller 45 ml spritdrycker ) inom 6 månader efter screening. - Alla försökspersoner som för närvarande eller under den senaste månaden har arbetat nattskift exkluderas från studien - Exponering för mer än fyra nya kemiska enheter inom 12 månader före den första doseringsdagen eller fått en prövningsprodukt inom 30 dagar efter studiestart , eller 5 halveringstider av studieläkemedlet om det är längre. - En försöksperson har något kliniskt signifikant, okontrollerat tillstånd eller sjukdomstillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle sätta patientens säkerhet i fara genom deltagande i studien eller skulle förvirra tolkningen av studieresultaten om tillståndet/sjukdomen förvärrades under studien. (t.ex. stroke eller hjärtinfarkt inom 3 månader, okontrollerad hypertoni, kongestiv hjärtsvikt, okontrollerad diabetes mellitus.) - Bevis på cancer eller anamnes på cancer under de senaste 5 åren annat än adekvat behandlat basal- eller skivepitelcancer i huden eller adekvat behandlat in situ-karcinom i livmoderhalsen. - Gravida kvinnor som fastställts genom positivt HCG-urintest vid screening eller genom positivt HCG-urintest före dosering och ammande kvinnor. - Personer med aktiva eller kroniska infektioner inklusive hepatit B eller C, humant immunbristvirus. En positiv serologi vid screening. - Allergier: Historik med svår mjölkproteinallergi Läkemedelsallergi definieras som alla biverkningar inklusive omedelbar eller fördröjd överkänslighet mot intranasal, inhalerad eller systemisk kortikosteroidbehandling. Känd eller misstänkt känslighet för beståndsdelarna i FF, FP eller BUD (d.v.s. laktos eller magnesiumstearat etc.) Historisk Allergi definieras som historia av läkemedel eller annan allergi som, enligt utredarens eller GSK Medical Monitors åsikt, kontraindikerar deras deltagande. - Signifikant avvikelse i 12-avledningselektrokardiogrammet (EKG) utfört vid screening. Medelvärdet av de tre individuella EKG:n kommer att tas. Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTc) >450 millisekund (ms) för män eller QTc>470 msek för kvinnliga försökspersoner och >480 hos försökspersoner med grenblock. QTc är QT-intervallet korrigerat för hjärtfrekvens enligt Fridericias formel (QTcF).