Vaihe 2a, AMP-haaste, annoksen eskalaatiotutkimus astmaattisten potilaiden ajankohtaisen tehon ja systeemisen aktiivisuuden annosvasteen arvioimiseksi

Sisällyttämiskriteerit – koehenkilöiden on oltava 18–65-vuotiaita tiedossa olevan suostumuksen allekirjoitushetkellä. - dokumentoitu keuhkoastman historia, ensimmäisen kerran diagnosoitu vähintään 6 kuukautta ennen seulontakäyntiä - Keuhkoputkia laajentava FEV1 >=65 % seulonnassa ennustetusta; annosta edeltävän FEV1:n ei pitäisi tutkijan mielestä muuttua merkittävästi seulonnan perusarvosta, ja sen pitäisi olla >=65 %, jotta koehenkilö voi jatkaa - Dokumentoitu herkkyys AMP:lle, jossa AMP:n provosoiva pitoisuus johtaa laskuun >=20 % FEV1 PC20 AMP:lla <=80 mg/ml seulontakäynnillä - Nykyiseen hoitoon voi kuulua lyhytvaikutteisia beeta2-agonisteja (SABA), jotka on määrätty SABA:lle vähintään 12 viikon ajan ennen seulontaa tarvittaessa; potilaat, jotka saavat pieniä annoksia ICS:ää, voivat osallistua 4 viikon ICS-huuhtelujakson jälkeen ennen AMP-altistusta. Potilaan astmaoireiden on pysyttävä vakaina tämän 4 viikon ajan, kuten seulontakäynnillä 2 arvioitiin. Stabiili astma määritellään enintään 2 peräkkäiseksi päiväksi, kun salbutamolia käytettiin >=12 inhalaatiota/päivä; tai ei vakavia astman pahenemisvaiheita, jotka edellyttävät systeemisten kortikosteroidien (tabletit, suspensiot tai injektiot) käyttöä tai sairaalahoitoa tai päivystyskäyntiä astman vuoksi, joka vaati systeemisiä kortikosteroideja; tai ei kliinistä astman pahenemista, mikä tutkijan mielestä vaatii muuta astman hoitoa kuin tutkimuslääkitystä tai salbutamolia; koehenkilöt, jotka saavat pitkävaikutteista beeta2-agonistia (LABA), pitkävaikutteista muskariiniantagonistia (LAMA) tai leukotrieenireseptorin antagonistia (LTRA) kolmen kuukauden aikana ennen tutkimuksen alkua, eivät ole kelvollisia; tutkittavat, jotka ovat saaneet biologisia hoitoja 6 kuukauden sisällä ennen tutkimuksen aloittamista, eivät ole tukikelpoisia. - Ruumiinpaino >=50 kiloa (kg) ja BMI välillä 18,0-35,0 kg/metri (m)^2 (mukaan lukien) - uros ja naaras. Naiset: Naispuolinen koehenkilö on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana (kuten virtsan negatiivinen ihmisen koriongonadotropiini [HCG] -testi vahvistaa), ei imetä ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy ennen satunnaistamista: • Ei lisääntymiskykyinen. potentiaali määritellään premenopausaalisilla naisilla, joilla on jokin seuraavista: Dokumentoitu munanjohdinligaatio; Dokumentoitu hysteroskooppinen munanjohtimen tukkeuma toimenpide, johon sisältyy kahdenvälisen munanjohtimen tukkeuman seuranta; Kohdunpoisto; Dokumentoitu kahdenvälinen munanpoisto; Postmenopausaali määritellään 12 kuukauden spontaaniksi amenorreaksi, kyseenalaisissa tapauksissa verinäyte, jossa on samanaikaisesti follikkelia stimuloivaa hormonia (FSH) ja vaihdevuosien mukaisia ​​estradiolitasoja. Hormonikorvaushoitoa (HRT) saavien naisten, joiden vaihdevuosien tila on epäselvä, on käytettävä jotakin erittäin tehokkaasta ehkäisymenetelmästä, jos he haluavat jatkaa hormonikorvaushoitoaan tutkimuksen aikana. Muussa tapauksessa heidän on keskeytettävä hormonikorvaushoito, jotta postmenopausaalinen tila voidaan varmistaa ennen tutkimukseen ilmoittautumista. • Lisääntymiskyky ja sitoutuu noudattamaan yhtä erittäin tehokkaista menetelmistä raskauden välttämiseksi lisääntymiskykyisillä naisilla 30 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta ja vähintään viiteen terminaaliin puoliintumisaikaan asti viimeisen tutkimuslääkitysannoksen jälkeen. Tutkija on vastuussa siitä, että tutkittavat ymmärtävät, kuinka näitä ehkäisymenetelmiä käytetään oikein. - Aspartaattiaminotransferaasi ja alaniinitransaminaasi < 2x normaalin yläraja (ULN); alkalinen fosfataasi ja bilirubiini ≤ 1,5 x ULN (eristetty bilirubiini > 1,5 x ULN on hyväksyttävä, jos bilirubiini on fraktioitu ja suora bilirubiini < 35 %) - Kevyt tupakoitsijat, jotka polttavat <= 20 savuketta viikossa tai vastaavan yksikköannoksen muita tupakkatuotteita tai e- savukkeita, ovat kelvollisia tutkimukseen. Tupakoitsijat, jotka aikovat lopettaa, vähentää tai lisätä tupakointitapaansa tutkimusjakson aikana, eivät ole tukikelpoisia. - Antanut kirjallisen suostumuksen, joka sisältää suostumuslomakkeessa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen.

Poissulkemiskriteerit: - Aiemmin ollut hengenvaarallinen astma, joka määritellään astmakohtaukseksi, joka vaati intubaatiota ja/tai joka liittyi hyperkapniaan, hengityspysähdykseen tai hypoksisiin kohtauksiin viimeisen viiden vuoden aikana. - Muut merkittävät keuhkosairaudet, mukaan lukien (mutta ei rajoittuen) vaikea keuhkokuume 6 kuukauden sisällä seulontakäynnistä, ilmarinta, atelektaasi, keuhkojen fibroottinen sairaus, bronkopulmonaalinen dysplasia, krooninen keuhkoputkentulehdus, emfyseema, krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, tuberkuloosi tai muut hengityselinten poikkeavuudet, muut kuin astma. - Viljelydokumentoitu tai epäilty ylempien tai alempien hengitysteiden, poskionteloiden tai välikorvan bakteeri- tai virusinfektio 4 viikon sisällä seulonnasta, jonka: Tutkijan näkemyksen mukaan odotetaan vaikuttavan koehenkilön astmatilaan tai potilaan kykyyn osallistua Tutkimuksessa. - Tutkittava ei ole kelvollinen, jos hänellä on seulonnassa kliinistä visuaalista näyttöä suun kandidiaasista. - Mikä tahansa astman paheneminen, joka vaati suun kautta otettavia kortikosteroideja 12 viikon sisällä seulonnasta tai joka johti yön yli tapahtuvaan sairaalahoitoon, joka vaati astman lisähoitoa 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista. - Kiellettyjen lääkkeiden käyttö, mukaan lukien masennuslääkkeet ja astmalääkkeet (muut kuin lyhytvaikutteiset inhaloitavat beeta-agonistit, joita toimitetaan pelastuslääkkeinä, oraaliset ehkäisyvalmisteet, ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet, vakaat annokset antihistamiinia ja parasetamolia) viikon ajan ennen seulontaa ja koko tutkimuksen ajan. Antihistamiinien antaminen tulee keskeyttää 4 päivää ennen AMP-altistusta; koehenkilöiden on myös voitava pidättäytyä lyhytvaikutteisista inhaloitavista beeta-agonisteista 8 tunnin ajan ennen spirometriaa. - Herkistyshoitoa saavat kohteet - Nykyiset tupakoitsijat, jotka polttavat > 20 savuketta viikossa tai vastaavan yksikköannoksen muita tupakkatuotteita tai sähkösavukkeita, tai tupakoijat, joiden tupakointihistoria on yli 10 pakkausvuotta. - Säännöllinen alkoholin kulutus yli 21 yksikköä viikossa miehillä ja 14 yksikköä viikossa naisilla (1 yksikkö = 5 unssia [150 ml] viiniä tai 12 unssia [360 ml] olutta tai 1,5 unssia [45 ml] väkeviä alkoholijuomia ) 6 kuukauden kuluessa seulonnasta. - Kaikki koehenkilöt, jotka ovat tällä hetkellä tai viimeisen kuukauden aikana työskennelleet yövuoroissa, suljetaan pois tutkimuksesta - Altistuminen yli neljälle uudelle kemialliselle kokonaisuudelle 12 kuukauden aikana ennen ensimmäistä annostelupäivää tai jotka ovat saaneet tutkimusvalmistetta 30 päivän kuluessa tutkimuksen alkamisesta tai 5 tutkimuslääkkeen puoliintumisaikaa, jos se on pidempi. - Tutkittavalla on kliinisesti merkittävä, kontrolloimaton tila tai sairaustila, joka tutkijan mielestä vaarantaisi tutkittavan turvallisuuden tutkimukseen osallistumisen vuoksi tai häiritsisi tutkimustulosten tulkintaa, jos tila/sairaus pahenee tutkimus. (esim. aivohalvaus tai sydäninfarkti 3 kuukauden sisällä, hallitsematon verenpainetauti, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon diabetes mellitus. - Todisteet syövästä tai syövästä viimeisten 5 vuoden aikana, lukuun ottamatta riittävästi hoidettua ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpää tai asianmukaisesti hoidettua in situ kohdunkaulan karsinoomaa. - Raskaana olevat naiset määritettynä positiivisella virtsan HCG-testillä seulonnassa tai positiivisella virtsan HCG-testillä ennen annostelua ja imettävillä naisilla. - Potilaat, joilla on aktiivinen tai krooninen infektio, mukaan lukien hepatiitti B tai C, ihmisen immuunikatovirus. Positiivinen serologia seulonnassa. - Allergiat: Aiempi vakava maitoproteiiniallergia Lääkeallergia määritellään mille tahansa haittavaikutukseksi, mukaan lukien välitön tai viivästynyt yliherkkyys intranasaaliselle, inhaloitavalle tai systeemiselle kortikosteroidihoidolle. Tunnettu tai epäilty herkkyys FF:n, FP:n tai BUD:n aineosille (eli laktoosille tai magnesiumstearaatille jne.) Historiallinen allergia, joka määritellään historialliseksi lääkeaine- tai muuksi allergiaksi, joka tutkijan tai GSK Medical Monitorin mielestä on vasta-aiheista heidän osallistumiseensa. - Merkittävä poikkeavuus seulonnassa tehdyssä 12-kytkentäisessä EKG:ssä. Kolmen yksittäisen EKG:n keskiarvo otetaan. Keskimääräinen QT-aika korjattuna sykkeellä (QTc) > 450 millisekuntia (msek) miehillä tai QTc > 470 ms naishenkilöillä ja > 480 koehenkilöillä, joilla on haarakatkos. QTc on QT-aika, joka on korjattu sykkeen mukaan Friderician kaavan (QTcF) mukaan.