Fase 2a, Desafio AMP, Estudo de escalonamento de dose para avaliar a resposta à dose para eficácia tópica e atividade sistêmica em indivíduos asmáticos

Critérios de inclusão - Os participantes devem ter entre 18 e 65 anos de idade, inclusive, no momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. - História documentada de asma brônquica, diagnosticada pela primeira vez pelo menos 6 meses antes da consulta de triagem - VEF1 pré-broncodilatador >=65% do previsto na triagem; o VEF1 basal pré-dose não deve ter mudado significativamente na opinião do investigador a partir do valor basal de triagem e deve ser >=65% previsto para o sujeito continuar - Sensibilidade documentada ao AMP com uma concentração provocativa de AMP resultando em uma queda de >=20% FEV1 com um PC20 AMP <=80 mg/mL na visita de triagem - A terapia atual pode incluir beta2-agonistas de ação curta (SABA) prescritos SABA por pelo menos 12 semanas antes da triagem, se necessário; os indivíduos que recebem ICS em baixa dose podem participar após uma lavagem de 4 semanas com ICS antes do desafio com AMP. Os sintomas de asma do indivíduo devem permanecer estáveis ​​durante este período de 4 semanas, conforme avaliado na consulta de triagem 2. Asma estável é definida como não mais de 2 dias consecutivos em que >=12 inalações/dia de salbutamol foram usadas; ou nenhuma exacerbação grave da asma que requeira o uso de corticosteroides sistêmicos (comprimidos, suspensão ou injeção) ou internação hospitalar ou visita ao pronto-socorro devido à asma que exija corticosteroides sistêmicos; ou nenhum agravamento clínico da asma que, na opinião do investigador, requeira tratamento adicional para a asma além da medicação do estudo ou salbutamol; indivíduos em tratamento com agonista beta2 de ação prolongada (LABA), antagonista muscarínico de ação prolongada (LAMA) e antagonista do receptor de leucotrieno (LTRA) três meses antes do início do estudo não são elegíveis; indivíduos que tomam terapias biológicas dentro de 6 meses antes do início do estudo não são elegíveis. - Peso corporal >=50 kg (kg) e IMC na faixa de 18,0-35,0 kg/metro (m)^2 (inclusive) - Masculino e feminino. Mulheres: Uma mulher é elegível para participar se não estiver grávida (conforme confirmado por um teste negativo de gonadotrofina coriônica humana [HCG] na urina), não estiver amamentando e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar antes da randomização: • Não reprodutiva potencial definido como mulheres na pré-menopausa com um dos seguintes: laqueadura tubária documentada; Procedimento de oclusão tubária histeroscópica documentado com confirmação de acompanhamento de oclusão tubária bilateral; Histerectomia; Ooforectomia bilateral documentada; Pós-menopausa definida como 12 meses de amenorréia espontânea, em casos questionáveis, uma amostra de sangue com níveis simultâneos de hormônio folículo estimulante (FSH) e estradiol consistentes com a menopausa. As mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) e cujo status de menopausa é duvidoso deverão usar um dos métodos contraceptivos altamente eficazes se desejarem continuar sua TRH durante o estudo. Caso contrário, eles devem descontinuar a TRH para permitir a confirmação do estado pós-menopausa antes da inscrição no estudo. • Potencial reprodutivo e concorda em seguir um dos métodos altamente eficazes para evitar a gravidez em fêmeas com potencial reprodutivo de 30 dias antes da primeira dose da medicação do estudo e até pelo menos cinco meias-vidas terminais após a última dose da medicação do estudo. O investigador é responsável por garantir que os participantes entendam como usar adequadamente esses métodos de contracepção. - Aspartato aminotransferase e Alanina transaminase <2x limite superior do normal (LSN); fosfatase alcalina e bilirrubina ≤1,5 ​​x LSN (bilirrubina isolada >1,5 x LSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta <35%) - Fumantes leves, que fumam <= 20 cigarros por semana ou dose unitária equivalente de outros produtos de tabaco ou e- cigarros, são elegíveis para o estudo. Fumantes que pretendem parar, reduzir ou aumentar o hábito de fumar durante o período do estudo não são elegíveis. - Ter fornecido consentimento informado por escrito, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento.

Critérios de exclusão: - História de asma com risco de vida, definida como um episódio de asma que exigiu intubação e/ou foi associado a hipercapnia, parada respiratória ou convulsões hipóxicas nos últimos 5 anos. - Outras doenças pulmonares significativas incluem (mas não se limitam a) pneumonia grave dentro de 6 meses da visita de triagem, pneumotórax, atelectasia, doença fibrótica pulmonar, displasia broncopulmonar, bronquite crônica, enfisema, doença pulmonar obstrutiva crônica, tuberculose ou outras anormalidades respiratórias outras do que a asma. - Infecção bacteriana ou viral documentada ou suspeita de cultura do trato respiratório superior ou inferior, seio nasal ou ouvido médio dentro de 4 semanas após a triagem que: Na opinião do investigador, espera-se que afete o estado de asma do indivíduo ou a capacidade do indivíduo de participar no estudo. - Um indivíduo não será elegível se tiver evidência visual clínica de candidíase oral na triagem. - Qualquer exacerbação da asma que requeira corticosteróides orais dentro de 12 semanas após a triagem ou que resulte em hospitalização noturna que requeira tratamento adicional para asma dentro de 6 meses antes da randomização. - Uso de medicamentos proibidos, incluindo antidepressivos e antiasmáticos (exceto beta-agonistas inalatórios de ação curta fornecidos como medicação de resgate, contraceptivos orais, antiinflamatórios não esteróides, doses estáveis ​​de anti-histamínicos e paracetamol) por 1 semana antes da triagem e ao longo do curso do estudo. Os anti-histamínicos devem ser suspensos 4 dias antes do desafio com AMP; os indivíduos também devem ser capazes de se abster de beta-agonistas inalatórios de ação curta, por 8 horas antes da espirometria. - Indivíduos submetidos à terapia de dessensibilização - Fumantes atuais que fumam > 20 cigarros por semana ou a dose unitária equivalente de outros produtos de tabaco ou cigarros eletrônicos, ou fumantes com histórico de tabagismo >= 10 anos maços. - Histórico de consumo regular de álcool superior a 21 unidades por semana para homens e 14 unidades por semana para mulheres (1 unidade = 5 onças [150 mL] de vinho ou 12 onças [360 mL] de cerveja ou 1,5 onças [45 mL] de destilados ) dentro de 6 meses após a triagem. - Todos os indivíduos que atualmente ou no último mês trabalharam em turnos noturnos são excluídos do estudo - Exposição a mais de quatro novas entidades químicas dentro de 12 meses antes do primeiro dia de dosagem ou receberam um produto experimental dentro de 30 dias do início do estudo , ou 5 meias-vidas do medicamento do estudo, se for mais longo. - Um sujeito tem qualquer condição clinicamente significativa, descontrolada ou estado de doença que, na opinião do investigador, colocaria a segurança do sujeito em risco através da participação no estudo ou confundiria a interpretação dos resultados do estudo se a condição/doença exacerbasse durante o estudo. (por exemplo. acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio dentro de 3 meses, hipertensão não controlada, insuficiência cardíaca congestiva, diabetes mellitus não controlada.) - Evidência de câncer ou história de câncer nos últimos 5 anos, exceto carcinoma basocelular ou escamoso da pele adequadamente tratado ou carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado. - Mulheres grávidas conforme determinado por teste positivo de HCG na urina na triagem ou por teste positivo de HCG na urina antes da administração e mulheres lactantes. - Indivíduos com infecções ativas ou crônicas, incluindo hepatite B ou C, vírus da imunodeficiência humana. Uma sorologia positiva na triagem. - Alergias: história de alergia grave à proteína do leite. Alergia a medicamentos definida como qualquer reação adversa, incluindo hipersensibilidade imediata ou tardia à corticoterapia intranasal, inalatória ou sistêmica. Sensibilidade conhecida ou suspeita aos constituintes de FF, FP ou BUD (ou seja, lactose ou estearato de magnésio, etc.) Alergia histórica definida como história de droga ou outra alergia que, na opinião do investigador ou do Monitor Médico da GSK, contra-indica sua participação. - Anormalidade significativa no eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações realizado na triagem. A média dos três ECGs individuais será tomada. Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) >450 milissegundos (mseg) para homens ou QTc>470 mseg para mulheres e >480 em indivíduos com bloqueio de ramo. O QTc é o intervalo QT corrigido para a frequência cardíaca de acordo com a fórmula de Fridericia (QTcF).