Fáze 2a, AMP Challenge, studie eskalace dávky k posouzení odpovědi na dávku z hlediska topické účinnosti a systémové aktivity u astmatických subjektů

Kritéria pro zařazení - Subjektům musí být v době podpisu informovaného souhlasu 18 až 65 let včetně. - Zdokumentovaná anamnéza bronchiálního astmatu, poprvé diagnostikovaná nejméně 6 měsíců před screeningovou návštěvou - FEV1 před bronchodilatací >=65 % předpokládané při screeningu; výchozí hodnota FEV1 před podáním dávky by se podle názoru zkoušejícího neměla výrazně změnit od výchozí hodnoty screeningu a měla by být >=65 % předpovězena, že subjekt bude pokračovat - Dokumentovaná citlivost na AMP s provokativní koncentrací AMP vedoucí k poklesu >=20% FEV1 s PC20 AMP <=80 mg/ml při screeningové návštěvě - Současná léčba by mohla zahrnovat krátkodobě působící beta2-agonisty (SABA), předepsané SABA po dobu alespoň 12 týdnů před screeningem, je-li to nutné; subjekty, které dostávají nízké dávky IKS, se mohou zúčastnit po 4týdenním vymývání IKS před provokací AMP. Symptomy astmatu u subjektu musí zůstat stabilní během tohoto 4týdenního období, jak bylo hodnoceno při screeningové návštěvě 2. Stabilní astma je definováno jako ne více než 2 po sobě jdoucí dny, kdy bylo použito >=12 inhalací/den salbutamolu; nebo žádné závažné exacerbace astmatu vyžadující použití systémových kortikosteroidů (tablety, suspenze nebo injekce) nebo hospitalizaci pacienta nebo návštěvu pohotovostního oddělení kvůli astmatu, které vyžadovalo systémové kortikosteroidy; nebo žádné klinické zhoršení astmatu, které podle názoru zkoušejícího vyžaduje další léčbu astmatu jinou než studijní medikaci nebo salbutamol; subjekty užívající dlouhodobě působící beta2-agonista (LABA), dlouhodobě působící muskarinový antagonista (LAMA), antagonista leukotrienového receptoru (LTRA) během tří měsíců před zahájením studie nejsou způsobilí; subjekty užívající biologické terapie během 6 měsíců před zahájením studie nejsou způsobilé. - Tělesná hmotnost >=50 kilogramů (kg) a BMI v rozmezí 18,0-35,0 kg/metr (m)^2 (včetně) - Muži a ženy. Ženy: Subjekt ženského pohlaví se může zúčastnit, pokud není těhotná (jak bylo potvrzeno negativním testem na lidský choriový gonadotropin [HCG] v moči), nekojí a před randomizací platí alespoň jedna z následujících podmínek: • Nereprodukční potenciál definovaný jako premenopauzální ženy s jedním z následujících stavů: Dokumentovaná podvázání vejcovodů; Dokumentovaný výkon hysteroskopické tubární okluze s následným potvrzením bilaterální tubární okluze; Hysterektomie; dokumentovaná bilaterální ooforektomie; Postmenopauza definovaná jako 12 měsíců spontánní amenorey, ve sporných případech odběr krve se současnými hladinami folikuly stimulujícího hormonu (FSH) a estradiolu v souladu s menopauzou. Ženy na hormonální substituční terapii (HRT) a jejichž menopauzální stav je nejistý, budou muset používat jednu z vysoce účinných metod antikoncepce, pokud chtějí v HRT během studie pokračovat. Jinak musí HRT přerušit, aby bylo možné potvrdit postmenopauzální stav před zařazením do studie. • Reprodukční potenciál a souhlasí s tím, že se bude řídit jednou z vysoce účinných metod pro zabránění otěhotnění u žen s reprodukčním potenciálem od 30 dnů před první dávkou studovaného léčiva a do alespoň pěti terminálních poločasů po poslední dávce studovaného léčiva. Zkoušející je odpovědný za to, že subjekty rozumí tomu, jak správně používat tyto metody antikoncepce. - Aspartátaminotransferáza a alanintransamináza <2x horní hranice normy (ULN); alkalická fosfatáza a bilirubin ≤ 1,5 x ULN (izolovaný bilirubin >1,5 x ULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionovaný a přímý bilirubin < 35 %) - Lehcí kuřáci, kteří kouří <=20 cigaret týdně nebo ekvivalentní jednotkovou dávku jiných tabákových výrobků nebo e- cigarety, jsou způsobilé ke studiu. Kuřáci, kteří mají v úmyslu přestat, omezit nebo zvýšit svůj návyk kouření během období studie, nejsou způsobilí. - Poskytnutí písemného informovaného souhlasu, který zahrnuje splnění požadavků a omezení uvedených ve formuláři souhlasu.

Kritéria vyloučení: - Život ohrožující astma v anamnéze, definované jako epizoda astmatu, která vyžadovala intubaci a/nebo byla spojena s hyperkapnií, zástavou dýchání nebo hypoxickými záchvaty během posledních 5 let. - Jiná významná plicní onemocnění, která zahrnují (mimo jiné) těžkou pneumonii během 6 měsíců od screeningové návštěvy, pneumotorax, atelektázu, plicní fibrotické onemocnění, bronchopulmonální dysplazii, chronickou bronchitidu, emfyzém, chronickou obstrukční plicní nemoc, tuberkulózu nebo jiné respirační abnormality než astma. - Kultivovaně zdokumentovaná nebo suspektní bakteriální nebo virová infekce horních nebo dolních cest dýchacích, dutin nebo středního ucha do 4 týdnů od screeningu, která: Podle názoru zkoušejícího se očekává, že ovlivní stav astmatu subjektu nebo jeho schopnost se zúčastnit ve studiu. - Subjekt nebude způsobilý, pokud má při screeningu klinický vizuální důkaz orální kandidózy. - Jakákoli exacerbace astmatu vyžadující perorální kortikosteroidy během 12 týdnů od screeningu nebo která vedla k hospitalizaci přes noc vyžadující další léčbu astmatu během 6 měsíců před randomizací. - Užívání zakázaných léků včetně antidepresiv a léků proti astmatu (jiných než krátkodobě působících inhalačních beta-agonistů dodávaných jako záchranná léčba, perorální antikoncepce, nesteroidní protizánětlivé léky, stabilní dávky antihistaminik a paracetamol) po dobu 1 týdne před screeningem a v průběhu studie. Antihistaminika by měla být vysazena 4 dny před expozicí AMP; subjekty musí být také schopny abstinovat od krátkodobě působících inhalačních beta-agonistů po dobu 8 hodin před spirometrií. - Subjekty podstupující desenzibilizační terapii - Současní kuřáci, kteří kouří > 20 cigaret týdně nebo ekvivalentní jednotkovou dávku jiných tabákových výrobků nebo e-cigaret, nebo kuřáci s historií kouření >=10 balených let. - Historie pravidelné konzumace alkoholu přesahující 21 jednotek týdně u mužů a 14 jednotek týdně u žen (1 jednotka = 5 uncí [150 ml] vína nebo 12 uncí [360 ml] piva nebo 1,5 unce [45 ml] lihovin ) do 6 měsíců od screeningu. - Všichni jedinci, kteří v současné době nebo v posledním měsíci pracovali na noční směny, jsou ze studie vyloučeni. nebo 5 poločasů hodnoceného léku, pokud je delší. - Subjekt má jakýkoli klinicky významný, nekontrolovaný stav nebo chorobný stav, který by podle názoru zkoušejícího ohrozil bezpečnost subjektu účastí ve studii nebo by zmátl interpretaci výsledků studie, pokud by se stav/nemoc během exacerbace studie. (např. cévní mozková příhoda nebo infarkt myokardu do 3 měsíců, nekontrolovaná hypertenze, městnavé srdeční selhání, nekontrolovaný diabetes mellitus.) - Prokázaná rakovina nebo rakovina v anamnéze za posledních 5 let, jiná než adekvátně léčený bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže nebo adekvátně léčený in situ karcinom děložního čípku. - Těhotné ženy zjištěné pozitivním HCG v moči při screeningu nebo pozitivním HCG v moči před podáním dávky a kojící ženy. - Subjekty s aktivní nebo chronickou infekcí včetně hepatitidy B nebo C, viru lidské imunodeficience. Pozitivní sérologie při screeningu. - Alergie: Závažná alergie na mléčnou bílkovinu v anamnéze Léková alergie definovaná jako jakákoli nežádoucí reakce včetně okamžité nebo opožděné přecitlivělosti na intranazální, inhalační nebo systémovou léčbu kortikosteroidy. Známá nebo předpokládaná citlivost na složky FF, FP nebo BUD (tj. laktóza nebo stearát hořečnatý atd.) Historická alergie definovaná jako anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího nebo GSK Medical Monitor kontraindikuje jejich účast. - Významná abnormalita na 12svodovém elektrokardiogramu (EKG) provedeném při screeningu. Bude vzat průměr ze tří jednotlivých EKG. Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) >450 milisekund (ms) u mužů nebo QTc >470 ms pro ženy a >480 u subjektů s blokádou raménka. QTc je QT interval korigovaný na srdeční frekvenci podle Fridericiina vzorce (QTcF).