2a. fázis, AMP kihívás, dózisemelési vizsgálat a helyi hatásosság és a szisztémás aktivitás dózisválaszának felmérésére asztmás betegeknél

Bevonási kritériumok – Az alanyoknak 18 és 65 év közötti életkornak kell lenniük a tájékoztatáson alapuló Hozzájárulás aláírásának időpontjában. - Dokumentált bronchiális asztma anamnézisében, először legalább 6 hónappal a szűrővizsgálat előtt diagnosztizálták. - A hörgőtágító előtti FEV1 >=65%-a a szűréskor előre jelzett értéknek; az adagolás előtti kiindulási FEV1 a vizsgáló véleménye szerint nem változhatott jelentősen a szűrési alapértékhez képest, és több mint 65%-osnak kell lennie a vizsgálati alany folytatásához >=20% FEV1, PC20 AMP <=80 mg/ml a szűrővizsgálaton - A jelenlegi terápia tartalmazhat rövid hatású béta2-agonistákat (SABA), amelyeket a szűrés előtt legalább 12 hétig írnak fel SABA-ra, ha szükséges; az alacsony dózisú ICS-t kapó alanyok részt vehetnek az AMP-problémát megelőző 4 hetes ICS-kimosás után. Az alany asztmás tüneteinek ezen 4 hetes időszak alatt stabilnak kell maradniuk a 2. szűrési vizit alkalmával. Stabil asztma alatt legfeljebb 2 egymást követő napig tartó időszakot értünk, ha szalbutamolt alkalmaztak naponta >=12 inhalációt; vagy nincs olyan súlyos asztma exacerbációja, amely szisztémás kortikoszteroidok (tabletták, szuszpenziók vagy injekciók) alkalmazását igényelné, vagy szisztémás kortikoszteroidokat igénylő asztma miatt fekvőbeteg-kórházi vagy sürgősségi osztályon történő látogatást igényel; vagy nincs olyan klinikai asztma súlyosbodása, amely a vizsgáló véleménye szerint további asztmakezelést igényel, kivéve a vizsgálati gyógyszert vagy a szalbutamolt; nem jogosultak a vizsgálat megkezdése előtt három hónapon belül hosszú hatású béta2-agonista (LABA), hosszú hatású muszkarin antagonista (LAMA), leukotrién receptor antagonista (LTRA) kezelésben részesülő alanyok; nem jogosultak a vizsgálat megkezdése előtt 6 hónapon belül biológiai terápiában részesülő alanyok. - Testtömeg >=50 kilogramm (kg) és BMI a 18,0-35,0 tartományban kg/méter (m)^2 (beleértve) - Férfi és nőstény. Nők: Egy női alany akkor vehet részt a részvételen, ha nem terhes (amint azt a humán koriongonadotropin [HCG] negatív vizelet tesztje igazolja), nem szoptat, és a randomizálás előtt az alábbi feltételek közül legalább egy fennáll: • Nem reproduktív menopauza előtti nőkként definiált potenciális nők, akiknek az alábbiak valamelyike ​​van: Dokumentált petevezeték lekötés; Dokumentált hiszteroszkópos petevezeték-elzáródási eljárás a kétoldali petevezeték-elzáródás utólagos megerősítésével; Méheltávolítás; Dokumentált kétoldali petefészek-eltávolítás; A posztmenopauzális definíció szerint 12 hónapos spontán amenorrhoea, megkérdőjelezhető esetekben vérminta a menopauzának megfelelő tüszőstimuláló hormon (FSH) és ösztradiol szinttel egyidejűleg. A hormonpótló terápiában (HRT) részesülő nőknek, akiknek a menopauza állapota kétséges, a rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek egyikét kell alkalmazniuk, ha folytatni kívánják a HRT-t a vizsgálat során. Ellenkező esetben le kell állítani a HRT-t, hogy a vizsgálatba való felvétel előtt megerősíthessék a posztmenopauzális állapotot. • Reproduktív potenciál, és beleegyezik abba, hogy a reproduktív potenciálú nőstényeknél a terhesség elkerülésére szolgáló egyik rendkívül hatékony módszert követi a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 30 nappal és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő legalább öt terminális felezési időig. A vizsgáló felelős azért, hogy az alanyok megértsék, hogyan kell megfelelően használni ezeket a fogamzásgátlási módszereket. - Aszpartát-aminotranszferáz és alanin-transzamináz <2x a normál felső határ (ULN); alkalikus foszfatáz és bilirubin ≤ 1,5 x ULN (izolált bilirubin > 1,5 x ULN elfogadható, ha a bilirubin frakcionált és direkt bilirubin < 35%) - Enyhén dohányosok, akik heti 20 cigarettánál vagy ezzel egyenértékű más dohánytermékek vagy e- cigaretta, alkalmasak a vizsgálatra. Azok a dohányosok, akik a vizsgálati időszak alatt abba kívánják hagyni, csökkenteni vagy növelni kívánják dohányzási szokásukat, nem jogosultak. - írásos beleegyezés megadása, amely magában foglalja a hozzájárulási űrlapon felsorolt ​​követelmények és korlátozások betartását.

Kizárási kritériumok: - Életveszélyes asztma anamnézisében, olyan asztmás epizódként definiálva, amely intubálást igényelt és/vagy hiperkapniával, légzésleállással vagy hipoxiás rohamokkal társult az elmúlt 5 évben. - Egyéb jelentős tüdőbetegségek, ideértve (de nem kizárólagosan) a szűrővizsgálatot követő 6 hónapon belüli súlyos tüdőgyulladást, pneumothoraxot, atelektázist, tüdőfibrózisos betegséget, bronchopulmonalis diszpláziát, krónikus hörghurutot, tüdőtágulatot, krónikus obstruktív tüdőbetegséget, tuberkulózist vagy egyéb légzési rendellenességeket, egyéb mint az asztma. - A szűrést követő 4 héten belül a felső vagy alsó légúti, sinus vagy középfül tenyésztéssel dokumentált vagy feltételezett bakteriális vagy vírusos fertőzése, amely: A vizsgáló véleménye szerint várhatóan befolyásolja az alany asztmás állapotát vagy részvételi képességét a dolgozószobában. - Az a vizsgálati alany, akinél a szűréskor szájüregi candidiasis klinikai vizuális bizonyítéka van, nem jogosult. - Bármilyen asztma súlyosbodása, amely a szűrést követő 12 héten belül orális kortikoszteroid kezelést igényelt, vagy amely a randomizálást megelőző 6 hónapon belül egy éjszakán át tartó kórházi kezelést igényelt, amely további asztma kezelést igényelt. - Tiltott gyógyszerek használata, beleértve az antidepresszánsokat és az asztmaellenes gyógyszereket (kivéve a mentőgyógyszerként szállított rövid hatású inhalációs béta-agonisták, orális fogamzásgátlók, nem szteroid gyulladáscsökkentők, stabil dózisú antihisztaminok és paracetamol) 1 hétig a szűrés előtt és a vizsgálat során. Az antihisztaminokat 4 nappal az AMP-kihívás előtt fel kell függeszteni; az alanyoknak a spirometria előtt 8 órával tartózkodniuk kell a rövid hatású inhalációs béta-agonistáktól. - Szenzibilizációs terápián áteső alanyok - Jelenlegi dohányosok, akik heti 20 cigarettánál vagy más dohánytermékek vagy e-cigaretta ennek megfelelő egységadagot szívnak, vagy olyan dohányosok, akiknek dohányzási múltja >=10 csomagév. - Rendszeres alkoholfogyasztás, amely meghaladja a heti 21 egységet férfiaknál és 14 egységet nőknél (1 egység = 5 uncia [150 ml] bor vagy 12 uncia [360 ml] sör vagy 1,5 uncia [45 ml] szeszes ital ) a szűrést követő 6 hónapon belül. - Minden olyan alany, aki jelenleg vagy az elmúlt hónapban éjszakai műszakban dolgozott, ki van zárva a vizsgálatból. - Több mint négy új kémiai entitás expozíciója az első adagolási napot megelőző 12 hónapon belül, vagy vizsgálati készítményt kapott a vizsgálat megkezdését követő 30 napon belül. , vagy a vizsgálati gyógyszer 5 felezési ideje, ha az hosszabb. - Az alanynak bármilyen klinikailag jelentős, ellenőrizetlen állapota vagy betegsége van, amely a vizsgáló véleménye szerint a vizsgálatban való részvétel révén veszélyeztetné az alany biztonságát, vagy megzavarná a vizsgálati eredmények értelmezését, ha az állapot/betegség a vizsgálat során súlyosbodna. a tanulmány. (például. stroke vagy szívinfarktus 3 hónapon belül, kontrollálatlan magas vérnyomás, pangásos szívelégtelenség, kontrollálatlan diabetes mellitus.) - Az elmúlt 5 évben rákos megbetegedések vagy a kórelőzményben szereplő rák bizonyítéka, kivéve a megfelelően kezelt bazális vagy laphámsejtes bőrkarcinómát vagy a megfelelően kezelt in situ méhnyakrákot. - Terhes nők, szűréskor pozitív vizelet HCG-teszttel vagy adagolás előtti pozitív vizelet HCG-teszttel és szoptató nőknél. - Aktív vagy krónikus fertőzésben szenvedő alanyok, beleértve a hepatitis B vagy C fertőzést, az emberi immunhiány vírusát. Pozitív szerológia a szűréskor. - Allergia: Súlyos tejfehérje-allergia a kórtörténetben. A gyógyszerallergia bármely mellékhatásként definiálható, beleértve az intranazális, inhalációs vagy szisztémás kortikoszteroid-kezeléssel szembeni azonnali vagy késleltetett túlérzékenységet. Az FF, FP vagy BUD összetevőire (azaz laktózra vagy magnézium-sztearátra stb.) szembeni ismert vagy feltételezett érzékenység. Történeti allergia: olyan gyógyszer- vagy egyéb allergia, amely a vizsgáló vagy a GSK Medical Monitor véleménye szerint ellenjavallt a részvételüknek. - A szűréskor végzett 12 elvezetéses elektrokardiogram (EKG) jelentős eltérése. A három egyedi EKG átlagát veszik fel. A szívfrekvenciára (QTc) korrigált átlagos QT-intervallum > 450 msec (msec) férfiaknál vagy QTc > 470 msec női alanyoknál és >480 köteg-elágazás blokádban szenvedő alanyoknál. A QTc a pulzusszámmal korrigált QT-intervallum Fridericia képlete (QTcF) szerint.