Fase 2a, AMP-udfordring, dosiseskaleringsundersøgelse for at vurdere dosisresponsen for topisk effekt og systemisk aktivitet hos astmatiske forsøgspersoner

Inklusionskriterier - Forsøgspersoner skal være 18 til 65 år inklusive, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke. - Dokumenteret anamnese med bronkial astma, første gang diagnosticeret mindst 6 måneder før screeningsbesøget - Præbronkodilatator FEV1 >=65 % af forudsagt ved screening; før-dosis baseline FEV1 burde efter investigator ikke have ændret sig væsentligt i forhold til screeningens baseline værdi og bør være >=65 % forudsagt for forsøgspersonen at fortsætte - Dokumenteret følsomhed over for AMP med en provokerende koncentration af AMP, hvilket resulterer i et fald af >=20 % FEV1 med en PC20 AMP <=80 mg/ml ved screeningsbesøget - Nuværende behandling kan omfatte korttidsvirkende Beta2-agonister (SABA) ordineret SABA i mindst 12 uger før screening, hvis det er nødvendigt; forsøgspersoner, der modtager lavdosis ICS, kan deltage efter en 4-ugers ICS-udvaskning før AMP-challenge. Forsøgspersonens astmasymptomer skal forblive stabile i denne 4-ugers periode som vurderet ved screeningsbesøg 2. Stabil astma er defineret som højst 2 på hinanden følgende dage, hvor >=12 inhalationer/dag af salbutamol blev brugt; eller ingen alvorlige astma-eksacerbationer, der kræver brug af systemiske kortikosteroider (tabletter, suspension eller injektion) eller en hospitalsindlæggelse eller besøg på skadestuen på grund af astma, der krævede systemiske kortikosteroider; eller ingen klinisk astmaforværring, som efter investigatorens mening kræver yderligere astmabehandling bortset fra undersøgelsesmedicin eller salbutamol; forsøgspersoner, der tager langtidsvirkende beta2-agonist (LABA), langtidsvirkende muskarin antagonist (LAMA), leukotrienreceptorantagonist (LTRA) behandling inden for tre måneder før starten af ​​undersøgelsen, er ikke kvalificerede; forsøgspersoner, der tager biologiske terapier inden for 6 måneder før starten af ​​undersøgelsen, er ikke kvalificerede. - Kropsvægt >=50 kilogram (kg) og BMI inden for området 18,0-35,0 kg/meter (m)^2 (inklusive) - Han og hun. Kvinder: En kvindelig forsøgsperson er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid (som bekræftet af en negativ urin human choriongonadotropin [HCG]-test), ikke ammer, og mindst én af følgende forhold gælder før randomisering: • Ikke-reproduktiv potentiale defineret som præmenopausale kvinder med en af ​​følgende: Dokumenteret tubal ligering; Dokumenteret hysteroskopisk tubal okklusion procedure med opfølgende bekræftelse af bilateral tubal okklusion; Hysterektomi; Dokumenteret Bilateral Oophorectomy; Postmenopausal defineret som 12 måneders spontan amenoré, i tvivlsomme tilfælde en blodprøve med samtidig follikelstimulerende hormon (FSH) og østradiol i overensstemmelse med overgangsalderen. Kvinder i hormonsubstitutionsbehandling (HRT), og hvis overgangsalderen er i tvivl, vil blive bedt om at bruge en af ​​de yderst effektive præventionsmetoder, hvis de ønsker at fortsætte deres HRT under undersøgelsen. Ellers skal de afbryde HRT for at tillade bekræftelse af postmenopausal status før studietilmelding. • Reproduktionspotentiale og accepterer at følge en af ​​de yderst effektive metoder til at undgå graviditet hos kvinder med reproduktionspotentiale fra 30 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin og indtil mindst fem terminale halveringstider efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Efterforskeren er ansvarlig for at sikre, at forsøgspersoner forstår, hvordan man korrekt anvender disse præventionsmetoder. - Aspartataminotransferase og alanintransaminase <2x øvre normalgrænse (ULN); alkalisk fosfatase og bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (isoleret bilirubin >1,5xULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin <35%) - Letrygere, som ryger <=20 cigaretter om ugen eller tilsvarende enhedsdosis af andre tobaksprodukter eller e- cigaretter, er berettiget til undersøgelsen. Rygere, der har til hensigt at stoppe, reducere eller øge deres rygevane i løbet af studieperioden, er ikke berettigede. - At have givet skriftligt informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i samtykkeformularen.

Eksklusionskriterier: - En historie med livstruende astma, defineret som en astmaepisode, der krævede intubation og/eller var forbundet med hyperkapni, respirationsstop eller hypoksiske anfald inden for de sidste 5 år. - Andre væsentlige lungesygdomme, der omfatter (men ikke begrænset til) svær lungebetændelse inden for 6 måneder efter screeningsbesøget, pneumothorax, atelektase, lungefibrotisk sygdom, bronkopulmonal dysplasi, kronisk bronkitis, emfysem, kronisk obstruktiv lungesygdom, tuberkulose eller andre respiratoriske abnormiteter end astma. - Kulturdokumenteret eller mistænkt bakteriel eller viral infektion i de øvre eller nedre luftveje, sinus eller mellemøre inden for 4 uger efter screening, der: Efter investigators opfattelse forventes at påvirke forsøgspersonens astmastatus eller forsøgspersonens evne til at deltage i undersøgelsen. - En forsøgsperson vil ikke være berettiget, hvis han/hun har klinisk visuel evidens for oral candidiasis ved screening. - Enhver astmaforværring, der kræver orale kortikosteroider inden for 12 uger efter screening, eller som resulterede i hospitalsindlæggelse natten over, der krævede yderligere behandling for astma inden for 6 måneder før randomisering. - Brug af forbudt medicin, herunder anti-depressiv medicin og anti-astma medicin (bortset fra korttidsvirkende inhalerede beta-agonister leveret som redningsmedicin, orale præventionsmidler, ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler, stabile doser af antihistaminer og paracetamol) i 1 uge før screening og under hele undersøgelsesforløbet. Antihistaminer skal tilbageholdes 4 dage før AMP-udfordring; forsøgspersoner skal også være i stand til at afholde sig fra korttidsvirkende inhalerede beta-agonister i 8 timer før spirometri. - Personer, der gennemgår desensibiliseringsterapi - Nuværende rygere, der ryger > 20 cigaretter om ugen eller den tilsvarende enhedsdosis af andre tobaksprodukter eller e-cigaretter, eller rygere med en rygehistorie på >=10 pakkeår. - Historik med regelmæssigt alkoholforbrug på mere end 21 enheder om ugen for mænd og 14 enheder om ugen for kvinder (1 enhed = 150 ml vin eller 360 ml øl eller 45 ml spiritus ) inden for 6 måneder efter screening. - Alle forsøgspersoner, der i øjeblikket eller inden for den sidste måned har arbejdet nathold, er udelukket fra undersøgelsen - Eksponering for mere end fire nye kemiske enheder inden for 12 måneder før den første doseringsdag eller modtaget et forsøgsprodukt inden for 30 dage efter undersøgelsens start , eller 5 halveringstider af studielægemidlet, hvis det er længere. - En forsøgsperson har en klinisk signifikant, ukontrolleret tilstand eller sygdomstilstand, der efter investigatorens mening ville bringe forsøgspersonens sikkerhed i fare gennem deltagelse i undersøgelsen eller ville forvirre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultaterne, hvis tilstanden/sygdommen forværredes under Studiet. (f.eks. slagtilfælde eller myokardieinfarkt inden for 3 måneder, ukontrolleret hypertension, kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret diabetes mellitus.) - Beviser på cancer eller kræft i anamnesen inden for de seneste 5 år bortset fra tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecellecarcinom i huden eller tilstrækkeligt behandlet in situ carcinom i livmoderhalsen. - Gravide kvinder som bestemt ved positiv urin-HCG-test ved screening eller ved positiv urin-HCG-test før dosering og ammende kvinder. - Personer med aktive eller kroniske infektioner, herunder hepatitis B eller C, human immundefektvirus. En positiv serologi ved screening. - Allergier: Anamnese med svær mælkeproteinallergi Lægemiddelallergi defineret som enhver bivirkning inklusive øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhed over for intranasal, inhaleret eller systemisk kortikosteroidbehandling. Kendt eller formodet følsomhed over for bestanddelene i FF, FP eller BUD (dvs. laktose eller magnesiumstearat osv.) Historisk Allergi defineret som historie med lægemiddel eller anden allergi, der efter investigatorens eller GSK Medical Monitors mening kontraindikerer deres deltagelse. - Signifikant abnormitet i 12-aflednings elektrokardiogram (EKG) udført ved screening. Gennemsnittet af de tre individuelle EKG'er vil blive taget. Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) >450 millisekund (ms) for mænd eller QTc>470 msek for kvindelige forsøgspersoner og >480 hos forsøgspersoner med bundtgrenblok. QTc er QT-intervallet korrigeret for hjertefrekvens i henhold til Fridericias formel (QTcF).