Фаза 2a, AMP Challenge, исследование повышения дозы для оценки реакции на дозу для местной эффективности и системной активности у пациентов с астмой

Критерии включения. Субъекты должны быть в возрасте от 18 до 65 лет включительно на момент подписания информированного согласия. - Документально подтвержденная бронхиальная астма в анамнезе, впервые диагностированная не менее чем за 6 месяцев до визита для скрининга - ОФВ1 до бронходилататора >=65% от прогнозируемого на скрининге; исходный уровень ОФВ1 до введения дозы, по мнению исследователя, не должен был значительно измениться по сравнению с исходным значением при скрининге и должен быть >=65% от ожидаемого для продолжения субъекта - Документально подтвержденная чувствительность к АМФ с провоцирующей концентрацией АМФ, приводящей к падению >=20% FEV1 с PC20 AMP <=80 мг/мл на скрининговом визите - текущая терапия может включать бета2-агонисты короткого действия (SABA), назначенные SABA по крайней мере за 12 недель до скрининга, если это необходимо; субъекты, получающие низкие дозы ICS, могут принять участие после 4-недельного вымывания ICS до стимуляции AMP. Симптомы астмы субъекта должны оставаться стабильными в течение этого 4-недельного периода по оценке во время скринингового визита 2. Стабильная астма определяется как не более 2 дней подряд, когда использовалось >=12 ингаляций/день сальбутамола; или отсутствие тяжелых обострений астмы, требующих применения системных кортикостероидов (таблеток, суспензий или инъекций) или госпитализации в стационар или посещения отделения неотложной помощи из-за астмы, требующей системных кортикостероидов; или отсутствие клинического ухудшения астмы, которое, по мнению исследователя, требует дополнительного лечения астмы, кроме исследуемого препарата или сальбутамола; субъекты, принимающие бета2-агонисты длительного действия (ДДБА), антагонисты мускариновых рецепторов длительного действия (ДДАХ), антагонисты лейкотриеновых рецепторов (LTRA) в течение трех месяцев до начала исследования, не имеют права; субъекты, получающие биологическую терапию в течение 6 месяцев до начала исследования, не имеют права. - Масса тела> = 50 кг (кг) и ИМТ в диапазоне 18,0-35,0 кг/метр (м)^2 (включительно) - Мужчины и женщины. Женщины: женщина-субъект имеет право участвовать, если она не беременна (что подтверждается отрицательным анализом мочи на хорионический гонадотропин человека [ХГЧ]), не кормит грудью и перед рандомизацией выполняется по крайней мере одно из следующих условий: • Непродуктивность. потенциал определяется как женщины в пременопаузе с одним из следующих признаков: подтвержденная перевязка маточных труб; Документированная процедура гистероскопической окклюзии маточных труб с последующим подтверждением двусторонней окклюзии маточных труб; гистерэктомия; Документированная двусторонняя овариэктомия; Постменопауза определяется как 12 месяцев спонтанной аменореи, в сомнительных случаях образец крови с одновременным уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и эстрадиола соответствует менопаузе. Женщины, получающие заместительную гормональную терапию (ЗГТ) и чей менопаузальный статус вызывает сомнения, должны будут использовать один из высокоэффективных методов контрацепции, если они хотят продолжить прием ЗГТ во время исследования. В противном случае они должны прекратить ЗГТ, чтобы подтвердить постменопаузальный статус до включения в исследование. • Репродуктивный потенциал и соглашается следовать одному из высокоэффективных методов предотвращения беременности у женщин с репродуктивным потенциалом за 30 дней до приема первой дозы исследуемого препарата и по крайней мере до пяти терминальных периодов полувыведения после приема последней дозы исследуемого препарата. Исследователь несет ответственность за то, чтобы испытуемые понимали, как правильно использовать эти методы контрацепции. - аспартатаминотрансфераза и аланинаминотрансфераза <в 2 раза выше верхней границы нормы (ВГН); щелочная фосфатаза и билирубин ≤1,5 ​​х ВГН (выделенный билирубин >1,5 х ВГН допустим, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин <35%) - Легкие курильщики, которые выкуривают <=20 сигарет в неделю или эквивалентную дозу других табачных изделий или электронных сигарет. сигареты, имеют право на участие в исследовании. Курильщики, которые намереваются бросить, уменьшить или увеличить свою привычку курить в течение периода исследования, не имеют права. - Предоставив письменное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме согласия.

Критерии исключения: - Угрожающая жизни астма в анамнезе, определяемая как эпизод астмы, который требовал интубации и/или был связан с гиперкапнией, остановкой дыхания или гипоксическими судорогами в течение последних 5 лет. - Другие серьезные легочные заболевания, включая (но не ограничиваясь ими) тяжелую пневмонию в течение 6 месяцев после визита для скрининга, пневмоторакс, ателектаз, легочный фиброз, бронхолегочную дисплазию, хронический бронхит, эмфизему, хроническую обструктивную болезнь легких, туберкулез или другие респираторные аномалии другие чем астма. - Подтвержденная культурой или предполагаемая бактериальная или вирусная инфекция верхних или нижних дыхательных путей, носовых пазух или среднего уха в течение 4 недель после скрининга, которая: По мнению исследователя, ожидается, что она повлияет на астматический статус субъекта или его способность участвовать В исследовании. - Субъект не будет иметь права на участие, если у него / нее есть клинические визуальные признаки кандидоза полости рта при скрининге. - Любое обострение астмы, требующее приема пероральных кортикостероидов в течение 12 недель после скрининга или приведшее к госпитализации на ночь, требующее дополнительного лечения астмы в течение 6 месяцев до рандомизации. - Использование запрещенных препаратов, в том числе антидепрессантов и противоастматических препаратов (кроме ингаляционных бета-агонистов короткого действия, поставляемых в качестве неотложной помощи, оральных контрацептивов, нестероидных противовоспалительных препаратов, стабильных доз антигистаминных препаратов и парацетамола) за 1 неделю до скрининга и на протяжении всего исследования. Антигистаминные препараты следует отменить за 4 дня до провокации AMP; субъекты также должны быть в состоянии воздерживаться от ингаляционных бета-агонистов короткого действия в течение 8 часов до спирометрии. - Субъекты, проходящие десенсибилизирующую терапию. - Текущие курильщики, выкуривающие > 20 сигарет в неделю или эквивалентную дозу других табачных изделий или электронных сигарет, или курильщики со стажем курения >=10 пачек лет. - История регулярного употребления алкоголя, превышающая 21 единицу в неделю для мужчин и 14 единиц в неделю для женщин (1 единица = 5 унций [150 мл] вина или 12 унций [360 мл] пива или 1,5 унции [45 мл] спиртных напитков ) в течение 6 месяцев после скрининга. - Все субъекты, которые в настоящее время или в прошлом месяце работали в ночную смену, исключаются из исследования - Воздействие более четырех новых химических соединений в течение 12 месяцев до первого дня дозирования или получение исследуемого продукта в течение 30 дней до начала исследования или 5 периодов полувыведения исследуемого препарата, если он дольше. - У субъекта есть какое-либо клинически значимое, неконтролируемое состояние или болезненное состояние, которое, по мнению исследователя, поставило бы под угрозу безопасность субъекта из-за участия в исследовании или могло бы исказить интерпретацию результатов исследования, если состояние/заболевание обострилось во время изучение. (например. инсульт или инфаркт миокарда в течение 3 месяцев, неконтролируемая артериальная гипертензия, застойная сердечная недостаточность, неконтролируемый сахарный диабет.) - Доказательства рака или рака в анамнезе за последние 5 лет, кроме адекватно леченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или адекватно леченного рака шейки матки in situ. - Беременные женщины, определяемые положительным тестом на ХГЧ в моче при скрининге или положительным тестом на ХГЧ в моче до введения дозы, и кормящие самки. - Субъекты с активными или хроническими инфекциями, включая гепатит B или C, вирус иммунодефицита человека. Положительная серология при скрининге. - Аллергии: история тяжелой аллергии на молочный белок Аллергия на лекарства определяется как любая побочная реакция, включая немедленную или отсроченную гиперчувствительность к интраназальной, ингаляционной или системной терапии кортикостероидами. Известная или предполагаемая чувствительность к компонентам FF, FP или BUD (например, лактозе или стеарату магния и т. д.) Историческая аллергия, определяемая как наличие в анамнезе лекарственной или другой аллергии, которая, по мнению исследователя или GSK Medical Monitor, противопоказывает их участие. - Значительная аномалия на электрокардиограмме (ЭКГ) в 12 отведениях, выполненной при скрининге. Будет взято среднее значение трех отдельных ЭКГ. Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc)> 450 миллисекунд (мс) для мужчин или QTc> 470 мс для женщин и> 480 у субъектов с блокадой ножки пучка Гиса. QTc — это интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений в соответствии с формулой Фридериции (QTcF).