Fase 2a, Desafío AMP, Estudio de escalada de dosis para evaluar la respuesta a la dosis para la eficacia tópica y la actividad sistémica en sujetos asmáticos

Criterios de Inclusión - Los Sujetos deben tener de 18 a 65 años inclusive, al momento de firmar el Consentimiento informado. - Historial documentado de asma bronquial, diagnosticado por primera vez al menos 6 meses antes de la visita de selección - FEV1 anterior al broncodilatador >=65 % del valor teórico en la selección; En opinión del investigador, el FEV1 inicial previo a la dosis no debería haber cambiado significativamente con respecto al valor inicial de detección y debería ser >=65 % previsto para que el sujeto continúe - Sensibilidad documentada al AMP con una concentración provocativa de AMP que provoque una caída de >=20 % FEV1 con PC20 AMP <=80 mg/mL en la visita de selección - La terapia actual podría incluir agonistas beta2 de acción corta (SABA) recetados SABA durante al menos 12 semanas antes de la selección, si es necesario; los sujetos que reciben ICS en dosis bajas pueden participar después de un lavado de ICS de 4 semanas antes del desafío con AMP. Los síntomas de asma del sujeto deben permanecer estables durante este período de 4 semanas según lo evaluado en la visita de selección 2. El asma estable se define como no más de 2 días consecutivos en los que se usaron >= 12 inhalaciones/día de salbutamol; o ninguna exacerbación grave del asma que requiera el uso de corticosteroides sistémicos (tabletas, suspensión o inyección) o una hospitalización o visita al departamento de emergencias debido al asma que requirió corticosteroides sistémicos; o ningún empeoramiento clínico del asma que, en opinión del investigador, requiera un tratamiento adicional para el asma que no sea la medicación del estudio o el salbutamol; los sujetos que reciben tratamiento con agonistas beta2 de acción prolongada (LABA), antagonistas muscarínicos de acción prolongada (LAMA) y antagonistas de los receptores de leucotrienos (LTRA) dentro de los tres meses anteriores al comienzo del estudio no son elegibles; los sujetos que toman terapias biológicas dentro de los 6 meses anteriores al inicio del estudio no son elegibles. - Peso corporal >=50 kilogramos (kg) e IMC dentro del rango 18.0-35.0 kg/metro (m)^2 (inclusive) - Macho y hembra. Mujeres: una mujer es elegible para participar si no está embarazada (según lo confirmado por una prueba de gonadotropina coriónica humana [HCG] en orina negativa), no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones antes de la aleatorización: • No reproductiva potencial definido como mujeres premenopáusicas con uno de los siguientes: ligadura de trompas documentada; Procedimiento de oclusión tubárica histeroscópica documentada con confirmación de seguimiento de oclusión tubárica bilateral; Histerectomía; Ooforectomía bilateral documentada; Posmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea, en casos cuestionables una muestra de sangre con niveles simultáneos de hormona estimulante del folículo (FSH) y estradiol compatibles con la menopausia. Las mujeres en terapia de reemplazo hormonal (TRH) y cuyo estado menopáusico sea dudoso deberán usar uno de los métodos anticonceptivos altamente efectivos si desean continuar con su TRH durante el estudio. De lo contrario, deben suspender la TRH para permitir la confirmación del estado posmenopáusico antes de la inscripción en el estudio. • Potencial reproductivo y acepta seguir uno de los métodos altamente efectivos para evitar el embarazo en mujeres con potencial reproductivo desde 30 días antes de la primera dosis del medicamento del estudio y hasta al menos cinco semividas terminales después de la última dosis del medicamento del estudio. El investigador es responsable de asegurarse de que los sujetos entiendan cómo usar correctamente estos métodos anticonceptivos. - Aspartato aminotransferasa y alanina transaminasa <2 veces el límite superior de lo normal (LSN); fosfatasa alcalina y bilirrubina ≤1,5 ​​x ULN (la bilirrubina aislada >1,5xLSN es aceptable si la bilirrubina está fraccionada y la bilirrubina directa <35 %) - Fumadores leves, que fuman <=20 cigarrillos por semana o dosis unitaria equivalente de otros productos de tabaco o e- cigarrillos, son elegibles para el estudio. Los fumadores que tengan la intención de dejar, reducir o aumentar su hábito de fumar durante el período de estudio no son elegibles. - Haber otorgado el consentimiento informado por escrito, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento.

Criterios de exclusión: - Antecedentes de asma potencialmente mortal, definida como un episodio de asma que requirió intubación y/o estuvo asociado con hipercapnia, paro respiratorio o convulsiones hipóxicas en los últimos 5 años. - Otras enfermedades pulmonares significativas que incluyen (pero no se limitan a) neumonía grave dentro de los 6 meses posteriores a la visita de selección, neumotórax, atelectasia, enfermedad fibrótica pulmonar, displasia broncopulmonar, bronquitis crónica, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, tuberculosis u otras anomalías respiratorias otras que el asma. - Infección bacteriana o viral sospechada o documentada por cultivo del tracto respiratorio superior o inferior, los senos nasales o el oído medio dentro de las 4 semanas posteriores a la selección que: En opinión del investigador, se espera que afecte el estado de asma del sujeto o la capacidad del sujeto para participar en el estudio. - Un sujeto no será elegible si tiene evidencia clínica visual de candidiasis oral en la selección. - Cualquier exacerbación del asma que requiera corticosteroides orales dentro de las 12 semanas previas a la selección o que resulte en una hospitalización nocturna que requiera tratamiento adicional para el asma dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización. - Uso de medicamentos prohibidos, incluidos medicamentos antidepresivos y medicamentos contra el asma (que no sean beta-agonistas inhalados de acción corta suministrados como medicación de rescate, anticonceptivos orales, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, dosis estables de antihistamínicos y paracetamol) durante 1 semana antes de la selección y durante el transcurso del estudio. Los antihistamínicos deben suspenderse 4 días antes de la provocación con AMP; los sujetos también deben poder abstenerse de los beta-agonistas inhalados de acción corta durante las 8 horas previas a la espirometría. - Sujetos sometidos a terapia de desensibilización - Fumadores actuales que fuman > 20 cigarrillos por semana o la dosis unitaria equivalente de otros productos de tabaco o cigarrillos electrónicos, o fumadores con un historial de tabaquismo de > = 10 paquetes por año. - Historial de consumo regular de alcohol superior a 21 unidades por semana para hombres y 14 unidades por semana para mujeres (1 unidad = 5 onzas [150 ml] de vino o 12 onzas [360 ml] de cerveza o 1,5 onzas [45 ml] de licores ) dentro de los 6 meses posteriores a la selección. - Todos los sujetos que trabajan actualmente o en el último mes han trabajado en turnos de noche están excluidos del estudio - Exposición a más de cuatro nuevas entidades químicas dentro de los 12 meses anteriores al primer día de dosificación o recibieron un producto en investigación dentro de los 30 días del inicio del estudio , o 5 semividas del fármaco del estudio si es más larga. - Un sujeto tiene cualquier condición clínicamente significativa, no controlada o estado de enfermedad que, en opinión del investigador, pondría en riesgo la seguridad del sujeto a través de la participación en el estudio o podría confundir la interpretación de los resultados del estudio si la condición/enfermedad se exacerbara durante el estudio. el estudio. (p.ej. accidente cerebrovascular o infarto de miocardio dentro de los 3 meses, hipertensión no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, diabetes mellitus no controlada). - Evidencia de cáncer o antecedentes de cáncer en los últimos 5 años que no sea carcinoma de células basales o escamosas de la piel tratado adecuadamente o carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente. - Hembras preñadas determinadas por prueba de HCG en orina positiva en la selección o por prueba de HCG en orina positiva antes de la dosificación y hembras lactantes. - Sujetos con infecciones activas o crónicas incluyendo hepatitis B o C, virus de la inmunodeficiencia humana. Una serología positiva en el cribado. - Alergias: antecedentes de alergia grave a las proteínas de la leche. Alergia a medicamentos definida como cualquier reacción adversa, incluida la hipersensibilidad inmediata o retardada a la terapia con corticosteroides intranasales, inhalados o sistémicos. Sensibilidad conocida o sospechada a los constituyentes de FF, FP o BUD (es decir, lactosa o estearato de magnesio, etc.) Alergia histórica definida como antecedentes de alergia a medicamentos u otra alergia que, en opinión del investigador o GSK Medical Monitor, contraindica su participación. - Anomalía significativa en el electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones realizado en la selección. Se tomará la media de los tres ECG individuales. Intervalo QT medio corregido por frecuencia cardíaca (QTc) >450 milisegundos (mseg) para hombres o QTc>470 mseg para mujeres y >480 en sujetos con bloqueo de rama. El QTc es el intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca según la fórmula de Fridericia (QTcF).