Fase 2a, sfida AMP, studio di aumento della dose per valutare la risposta alla dose per l'efficacia topica e l'attività sistemica nei soggetti asmatici

Criteri di inclusione - I soggetti devono avere un'età compresa tra i 18 ei 65 anni, al momento della firma del consenso informato. - Storia documentata di asma bronchiale, diagnosticata per la prima volta almeno 6 mesi prima della visita di screening - FEV1 pre-broncodilatatore >=65% del previsto allo screening; il FEV1 basale pre-dose non dovrebbe essere cambiato in modo significativo secondo l'opinione dello sperimentatore rispetto al valore basale dello screening e dovrebbe essere >=65% previsto affinché il soggetto continui - Sensibilità documentata all'AMP con una concentrazione provocatoria di AMP che determina una caduta di >=20% FEV1 con un PC20 AMP <=80 mg/mL alla visita di screening - La terapia attuale potrebbe includere beta2-agonisti a breve durata d'azione (SABA) prescritti SABA per almeno 12 settimane prima dello screening, se necessario; i soggetti che ricevono ICS a basso dosaggio possono partecipare dopo un periodo di washout di ICS di 4 settimane prima del test con AMP. I sintomi dell'asma del soggetto devono rimanere stabili durante questo periodo di 4 settimane come valutato alla visita di screening 2. L'asma stabile è definito come non più di 2 giorni consecutivi in ​​cui sono state utilizzate >=12 inalazioni/giorno di salbutamolo; o nessuna grave esacerbazione dell'asma che richieda l'uso di corticosteroidi sistemici (compresse, sospensione o iniezione) o un ricovero ospedaliero o una visita al pronto soccorso a causa dell'asma che richiede corticosteroidi sistemici; o nessun peggioramento clinico dell'asma che, a parere dello sperimentatore, richieda un ulteriore trattamento dell'asma diverso dal farmaco in studio o dal salbutamolo; i soggetti che assumono terapia con beta2-agonisti a lunga durata d'azione (LABA), antagonisti muscarinici a lunga durata d'azione (LAMA), antagonisti del recettore dei leucotrieni (LTRA) nei tre mesi precedenti l'inizio dello studio non sono ammissibili; i soggetti che assumono terapie biologiche nei 6 mesi precedenti l'inizio dello studio non sono eleggibili. - Peso corporeo >=50 chilogrammi (kg) e BMI compreso tra 18,0 e 35,0 kg/metro (m)^2 (incluso) - Maschio e femmina. Femmine: un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se non è incinta (come confermato da un test della gonadotropina corionica umana [HCG] nelle urine negativo), non in allattamento e almeno una delle seguenti condizioni si applica prima della randomizzazione: • Non riproduttiva potenziale definito come femmine in pre-menopausa con uno dei seguenti: legatura delle tube documentata; Procedura di occlusione tubarica isteroscopica documentata con conferma di follow-up dell'occlusione tubarica bilaterale; Isterectomia; Ovariectomia bilaterale documentata; Postmenopausa definita come 12 mesi di amenorrea spontanea, in casi dubbi un campione di sangue con livelli simultanei di ormone follicolo-stimolante (FSH) ed estradiolo coerenti con la menopausa. Le donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) e il cui stato di menopausa è in dubbio dovranno utilizzare uno dei metodi contraccettivi altamente efficaci se desiderano continuare la terapia ormonale sostitutiva durante lo studio. In caso contrario, devono interrompere la terapia ormonale sostitutiva per consentire la conferma dello stato post-menopausale prima dell'arruolamento nello studio. • Potenziale riproduttivo e accetta di seguire uno dei metodi altamente efficaci per evitare la gravidanza nelle donne con potenziale riproduttivo da 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio e fino ad almeno cinque emivite terminali dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Lo sperimentatore è responsabile di garantire che i soggetti comprendano come utilizzare correttamente questi metodi di contraccezione. - Aspartato aminotransferasi e alanina transaminasi <2x limite superiore della norma (ULN); fosfatasi alcalina e bilirubina ≤1,5 ​​x ULN (la bilirubina isolata >1,5xULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta <35%) - Fumatori leggeri, che fumano <=20 sigarette a settimana o dose unitaria equivalente di altri prodotti del tabacco o e- sigarette, sono eleggibili per lo studio. Non sono ammessi i fumatori che intendono interrompere, ridurre o aumentare la propria abitudine al fumo durante il periodo di studio. - Aver fornito il consenso informato scritto, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso.

Criteri di esclusione: - Una storia di asma pericolosa per la vita, definita come un episodio di asma che ha richiesto l'intubazione e/o è stato associato a ipercapnia, arresto respiratorio o convulsioni ipossiche negli ultimi 5 anni. - Altre malattie polmonari significative per includere (ma non limitarsi a) polmonite grave entro 6 mesi dalla visita di screening, pneumotorace, atelettasia, malattia fibrotica polmonare, displasia broncopolmonare, bronchite cronica, enfisema, malattia polmonare ostruttiva cronica, tubercolosi o altre anomalie respiratorie altro che l'asma. - Infezione batterica o virale documentata o sospetta della coltura del tratto respiratorio superiore o inferiore, del seno o dell'orecchio medio entro 4 settimane dallo screening che: Secondo l'opinione dello sperimentatore, si prevede che influenzi lo stato di asma del soggetto o la capacità del soggetto di partecipare nello studio. - Un soggetto non sarà idoneo se presenta prove cliniche visive di candidosi orale allo screening. - Qualsiasi esacerbazione dell'asma che richieda corticosteroidi orali entro 12 settimane dallo screening o che abbia comportato un ricovero notturno che richieda un trattamento aggiuntivo per l'asma entro 6 mesi prima della randomizzazione. - Uso di farmaci proibiti inclusi farmaci antidepressivi e farmaci anti-asma (diversi dai beta-agonisti inalatori a breve durata d'azione forniti come farmaci di soccorso, contraccettivi orali, farmaci antinfiammatori non steroidei, dosi stabili di antistaminici e paracetamolo) per 1 settimana prima dello screening e per tutto il corso dello studio. Gli antistaminici devono essere sospesi 4 giorni prima del test con AMP; i soggetti devono anche essere in grado di astenersi dall'assunzione di beta-agonisti inalatori a breve durata d'azione, per 8 ore prima della spirometria. - Soggetti sottoposti a terapia di desensibilizzazione - Fumatori attuali che fumano> 20 sigarette a settimana o la dose unitaria equivalente di altri prodotti del tabacco o sigarette elettroniche, o fumatori con una storia di fumo di> = 10 pacchetti anno. - Storia di consumo regolare di alcol superiore a 21 unità a settimana per gli uomini e 14 unità a settimana per le donne (1 unità = 5 once [150 ml] di vino o 12 once [360 ml] di birra o 1,5 once [45 ml] di superalcolici ) entro 6 mesi dallo screening. - Tutti i soggetti che attualmente o nell'ultimo mese hanno svolto turni notturni sono esclusi dallo studio - Esposizione a più di quattro nuove entità chimiche entro 12 mesi prima del primo giorno di somministrazione o ricevuto un prodotto sperimentale entro 30 giorni dall'inizio dello studio , o 5 emivite del farmaco in studio se questo è più lungo. - Un soggetto presenta una condizione o uno stato patologico clinicamente significativo e incontrollato che, secondo l'opinione dello sperimentatore, metterebbe a rischio la sicurezza del soggetto attraverso la partecipazione allo studio o confonderebbe l'interpretazione dei risultati dello studio se la condizione/malattia si esacerbasse durante lo studio. (per esempio. ictus o infarto del miocardio entro 3 mesi, ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, diabete mellito non controllato.) - Evidenza di cancro o storia di cancro negli ultimi 5 anni diversa da carcinoma a cellule basali o squamose della pelle adeguatamente trattato o carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato. - Donne in gravidanza come determinato dal test positivo per l'HCG nelle urine allo screening o dal test positivo per l'HCG nelle urine prima della somministrazione e femmine in allattamento. - Soggetti con infezioni attive o croniche inclusa l'epatite B o C, virus dell'immunodeficienza umana. Una sierologia positiva allo screening. - Allergie: anamnesi di grave allergia alle proteine ​​del latte Allergia al farmaco definita come qualsiasi reazione avversa inclusa l'ipersensibilità immediata o ritardata alla terapia con corticosteroidi intranasali, inalatori o sistemici. Sensibilità nota o sospetta ai costituenti di FF, FP o BUD (ad es. Lattosio o magnesio stearato ecc.) Allergia storica definita come storia di droga o altra allergia che, secondo l'opinione dello sperimentatore o di GSK Medical Monitor, controindica la loro partecipazione. - Anomalia significativa nell'elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) eseguito allo screening. Verrà presa la media dei tre singoli ECG. Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) >450 millisecondi (msec) per i maschi o QTc >470 msec per i soggetti di sesso femminile e >480 nei soggetti con blocco di branca. Il QTc è l'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca secondo la formula di Fridericia (QTcF).