Faza 2a, AMP Challenge, badanie zwiększania dawki w celu oceny odpowiedzi na dawkę pod kątem skuteczności miejscowej i działania ogólnoustrojowego u pacjentów z astmą

Kryteria włączenia — uczestnicy muszą mieć od 18 do 65 lat włącznie, w momencie podpisania świadomej zgody. - udokumentowana historia astmy oskrzelowej, po raz pierwszy zdiagnozowana co najmniej 6 miesięcy przed wizytą przesiewową; w opinii badacza wyjściowa wartość FEV1 przed podaniem dawki nie powinna była znacząco zmienić się w stosunku do wartości wyjściowej badania przesiewowego i powinna wynosić >=65% wartości przewidywanych dla pacjenta, aby kontynuować - Udokumentowana wrażliwość na AMP z prowokacyjnym stężeniem AMP skutkującym spadkiem >=20% FEV1 z PC20 AMP <=80 mg/ml podczas wizyty przesiewowej - Obecna terapia może obejmować krótkodziałających beta2-agonistów (SABA) przepisywanych SABA przez co najmniej 12 tygodni przed badaniem przesiewowym, jeśli to konieczne; osoby otrzymujące ICS w małej dawce mogą wziąć udział po 4-tygodniowym wypłukaniu ICS przed prowokacją AMP. Objawy astmy u osobnika muszą pozostać stabilne podczas tego 4-tygodniowego okresu, jak oceniono podczas wizyty przesiewowej 2. Astmę stabilną definiuje się jako nie więcej niż 2 kolejne dni, w których stosowano >=12 inhalacji/dzień salbutamolu; lub brak ciężkich zaostrzeń astmy wymagających stosowania ogólnoustrojowych kortykosteroidów (tabletek, zawiesiny lub zastrzyków) lub hospitalizacji lub wizyty na oddziale ratunkowym z powodu astmy wymagającej ogólnoustrojowych kortykosteroidów; lub brak klinicznego pogorszenia astmy, które w opinii badacza wymaga dodatkowego leczenia astmy innego niż badany lek lub salbutamol; osoby przyjmujące długo działającego beta2-agonistę (LABA), długo działającego antagonistę muskarynowego (LAMA), antagonistę receptora leukotrienowego (LTRA) w ciągu trzech miesięcy przed rozpoczęciem badania nie kwalifikują się; osoby biorące udział w terapii biologicznej w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania nie kwalifikują się. - Masa ciała >=50 Kilogram (kg) i BMI w przedziale 18,0-35,0 kg/metr (m)^2 (włącznie) - Mężczyzna i kobieta. Kobiety: pacjentka kwalifikuje się do udziału, jeśli nie jest w ciąży (co zostało potwierdzone ujemnym wynikiem testu na obecność gonadotropiny kosmówkowej [HCG] w moczu), nie karmi piersią i przed randomizacją spełniony jest co najmniej jeden z następujących warunków: • Brak reprodukcji potencjał zdefiniowany jako kobiety przed menopauzą z jednym z poniższych: udokumentowane podwiązanie jajowodów; Udokumentowana histeroskopowa procedura okluzji jajowodów z dalszym potwierdzeniem obustronnej niedrożności jajowodów; Usunięcie macicy; udokumentowane obustronne wycięcie jajników; Postmenopauza zdefiniowana jako 12-miesięczny spontaniczny brak miesiączki, w wątpliwych przypadkach próbka krwi z jednoczesnym poziomem hormonu folikulotropowego (FSH) i estradiolu odpowiadającym menopauzie. Kobiety stosujące hormonalną terapię zastępczą (HTZ) i których stan menopauzalny jest wątpliwy, będą musiały stosować jedną z wysoce skutecznych metod antykoncepcji, jeśli chcą kontynuować HTZ podczas badania. W przeciwnym razie muszą przerwać HTZ, aby umożliwić potwierdzenie stanu pomenopauzalnego przed włączeniem do badania. • Potencjał rozrodczy i zgadza się stosować jedną z wysoce skutecznych metod unikania ciąży u kobiet w wieku rozrodczym od 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i do co najmniej pięciu końcowych okresów półtrwania po ostatniej dawce badanego leku. Badacz jest odpowiedzialny za upewnienie się, że osoby badane rozumieją, jak prawidłowo stosować te metody antykoncepcji. - Aminotransferaza asparaginianowa i aminotransferaza alaninowa <2x górna granica normy (GGN); fosfataza zasadowa i bilirubina ≤1,5 ​​x GGN (bilirubina izolowana >1,5 x GGN jest dopuszczalna, jeśli bilirubina jest frakcjonowana, a bilirubina bezpośrednia <35%) - Mało palący, którzy palą <=20 papierosów tygodniowo lub równoważną dawkę jednostkową innych wyrobów tytoniowych lub e- papierosów, kwalifikują się do badania. Palacze, którzy zamierzają rzucić, ograniczyć lub zwiększyć nawyk palenia w okresie badania, nie kwalifikują się. - Posiadanie pisemnej świadomej zgody, która obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu zgody.

Kryteria wykluczenia: - Astma zagrażająca życiu w wywiadzie, zdefiniowana jako epizod astmy wymagający intubacji i/lub związany z hiperkapnią, zatrzymaniem oddechu lub napadami niedotlenienia w ciągu ostatnich 5 lat. - Inne istotne choroby płuc, w tym (ale nie wyłącznie) ciężkie zapalenie płuc w ciągu 6 miesięcy od wizyty przesiewowej, odma opłucnowa, niedodma, choroba zwłóknieniowa płuc, dysplazja oskrzelowo-płucna, przewlekłe zapalenie oskrzeli, rozedma płuc, przewlekła obturacyjna choroba płuc, gruźlica lub inne nieprawidłowości układu oddechowego inne niż astma. - Udokumentowane posiewem lub podejrzewane zakażenie bakteryjne lub wirusowe górnych lub dolnych dróg oddechowych, zatok lub ucha środkowego w ciągu 4 tygodni od badania przesiewowego, które: w opinii badacza może wpłynąć na astmę lub zdolność pacjenta do udziału W badaniu. - Uczestnik nie zostanie zakwalifikowany, jeśli podczas badania przesiewowego ma kliniczne dowody wizualne kandydozy jamy ustnej. - Jakiekolwiek zaostrzenie astmy wymagające doustnych kortykosteroidów w ciągu 12 tygodni od badania przesiewowego lub które spowodowało całonocną hospitalizację wymagającą dodatkowego leczenia astmy w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją. - Stosowanie zabronionych leków, w tym leków przeciwdepresyjnych i leków przeciwastmatycznych (innych niż krótko działające beta-mimetyki wziewne dostarczane jako leki doraźne, doustne środki antykoncepcyjne, niesteroidowe leki przeciwzapalne, stałe dawki leków przeciwhistaminowych i paracetamolu) przez 1 tydzień przed badaniem przesiewowym i przez cały czas trwania badania. Leki przeciwhistaminowe należy odstawić na 4 dni przed prowokacją AMP; pacjenci muszą również być w stanie powstrzymać się od krótko działających beta-agonistów wziewnych przez 8 godzin przed wykonaniem spirometrii. - Pacjenci poddawani terapii odczulającej - Aktualni palacze, którzy palą > 20 papierosów tygodniowo lub równoważną dawkę jednostkową innych wyrobów tytoniowych lub e-papierosów, lub palacze z historią palenia >=10 paczkolat. - Historia regularnego spożywania alkoholu przekraczającego 21 jednostek tygodniowo dla mężczyzn i 14 jednostek tygodniowo dla kobiet (1 jednostka = 5 uncji [150 ml] wina lub 12 uncji [360 ml] piwa lub 1,5 uncji [45 ml] napojów spirytusowych ) w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego. - Wszyscy uczestnicy, którzy obecnie lub w ciągu ostatniego miesiąca pracowali na nocnych zmianach, są wykluczeni z badania - Ekspozycja na więcej niż cztery nowe związki chemiczne w ciągu 12 miesięcy przed pierwszym dniem dawkowania lub otrzymali badany produkt w ciągu 30 dni od rozpoczęcia badania lub 5 okresów półtrwania badanego leku, jeśli jest dłuższy. - U uczestnika występuje jakikolwiek klinicznie istotny, niekontrolowany stan lub stan chorobowy, który w opinii badacza mógłby zagrozić bezpieczeństwu uczestnika poprzez udział w badaniu lub zakłóciłby interpretację wyników badania, gdyby stan/choroba nasilił się podczas badania. (np. udar mózgu lub zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowana cukrzyca). - Dowody raka lub historia raka w ciągu ostatnich 5 lat, inne niż odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry lub odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy. - Samice w ciąży określone na podstawie dodatniego wyniku testu HCG w moczu podczas badania przesiewowego lub dodatniego wyniku testu HCG w moczu przed dawkowaniem oraz samice karmiące piersią. - Pacjenci z czynnymi lub przewlekłymi zakażeniami, w tym zapaleniem wątroby typu B lub C, ludzkim wirusem niedoboru odporności. Pozytywna serologia podczas badania przesiewowego. - Alergie: ciężka alergia na białka mleka w wywiadzie. Alergię na lek definiuje się jako jakąkolwiek reakcję niepożądaną, w tym natychmiastową lub opóźnioną nadwrażliwość na donosowe, wziewne lub ogólnoustrojowe leczenie kortykosteroidami. Znana lub podejrzewana nadwrażliwość na składniki FF, FP lub BUD (tj. laktozę lub stearynian magnezu itp.) Historyczna alergia zdefiniowana jako historia alergii na lek lub inną alergię, która w opinii badacza lub GSK Medical Monitor stanowi przeciwwskazanie do ich udziału. - Znacząca nieprawidłowość w 12-odprowadzeniowym elektrokardiogramie (EKG) wykonanym podczas badania przesiewowego. Zostanie wzięta średnia z trzech indywidualnych EKG. Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) >450 milisekund (ms) u mężczyzn lub odstęp QTc >470 ms u kobiet i >480 u pacjentów z blokiem odnogi pęczka Hisa. QTc to odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca zgodnie ze wzorem Fridericii (QTcF).