Phase 2a, AMP Challenge, étude d'escalade de dose pour évaluer la réponse à la dose pour l'efficacité topique et l'activité systémique chez les sujets asthmatiques

Critères d'inclusion - Les sujets doivent être âgés de 18 à 65 ans inclus au moment de la signature du consentement éclairé. - Antécédents documentés d'asthme bronchique, diagnostiqué pour la première fois au moins 6 mois avant la visite de dépistage - VEMS pré-bronchodilatateur >= 65 % de la valeur prédite lors du dépistage ; le FEV1 de base avant dose ne devrait pas avoir changé de manière significative de l'avis de l'investigateur par rapport à la valeur de référence de dépistage et devrait être> = 65 % prédit pour que le sujet continue - Sensibilité documentée à l'AMP avec une concentration provocatrice d'AMP entraînant une chute de >= 20 % VEMS avec un PC20 AMP <= 80 mg/mL lors de la visite de dépistage - Le traitement actuel pourrait inclure des bêta2-agonistes à courte durée d'action (SABA) prescrits SABA pendant au moins 12 semaines avant le dépistage, si nécessaire ; les sujets recevant des CSI à faible dose peuvent participer après un sevrage CSI de 4 semaines avant le défi AMP. Les symptômes d'asthme du sujet doivent rester stables pendant cette période de 4 semaines, comme évalué lors de la visite de dépistage 2. L'asthme stable est défini comme pas plus de 2 jours consécutifs où> = 12 inhalations/jour de salbutamol ont été utilisées ; ou aucune exacerbation sévère de l'asthme nécessitant l'utilisation de corticostéroïdes systémiques (comprimés, suspension ou injection) ou une hospitalisation ou une visite aux urgences en raison d'un asthme nécessitant des corticostéroïdes systémiques ; ou aucune aggravation clinique de l'asthme qui, de l'avis de l'investigateur, nécessite un traitement supplémentaire contre l'asthme autre que le médicament à l'étude ou le salbutamol ; les sujets prenant un bêta2-agoniste à longue durée d'action (LABA), un antagoniste muscarinique à longue durée d'action (LAMA), un antagoniste des récepteurs des leucotriènes (LTRA) dans les trois mois précédant le début de l'étude ne sont pas éligibles ; les sujets prenant des thérapies biologiques dans les 6 mois précédant le début de l'étude ne sont pas éligibles. - Poids corporel> = 50 Kilogramme (kg) et IMC compris entre 18,0 et 35,0 kg/mètre (m)^2 (inclus) - Homme et femme. Femmes : une femme est éligible pour participer si elle n'est pas enceinte (comme confirmé par un test urinaire négatif à la gonadotrophine chorionique humaine [HCG]), si elle n'allaite pas et si au moins l'une des conditions suivantes s'applique avant la randomisation : • Non reproductif potentiel défini comme femmes pré-ménopausées avec l'un des éléments suivants : ligature des trompes documentée ; Procédure d'occlusion tubaire hystéroscopique documentée avec confirmation de suivi de l'occlusion tubaire bilatérale ; Hystérectomie; Ovariectomie bilatérale documentée ; Postménopause définie comme 12 mois d'aménorrhée spontanée, dans les cas douteux, un échantillon de sang avec des taux simultanés d'hormone folliculo-stimulante (FSH) et d'œstradiol compatibles avec la ménopause. Les femmes sous traitement hormonal substitutif (THS) et dont le statut ménopausique est incertain devront utiliser l'une des méthodes de contraception hautement efficaces si elles souhaitent poursuivre leur THS pendant l'étude. Sinon, ils doivent interrompre le THS pour permettre la confirmation du statut post-ménopausique avant l'inscription à l'étude. • Potentiel de reproduction et accepte de suivre l'une des méthodes hautement efficaces pour éviter la grossesse chez les femmes en âge de procréer à partir de 30 jours avant la première dose du médicament à l'étude et jusqu'à au moins cinq demi-vies terminales après la dernière dose du médicament à l'étude. L'investigateur est chargé de s'assurer que les sujets comprennent comment utiliser correctement ces méthodes de contraception. - Aspartate aminotransférase et alanine transaminase < 2x limite supérieure de la normale (LSN) ; phosphatase alcaline et bilirubine ≤1,5 ​​x LSN (la bilirubine isolée >1,5xLSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe <35%) - Petits fumeurs, qui fument <=20 cigarettes par semaine ou dose unitaire équivalente d'autres produits du tabac ou cigarettes, sont éligibles pour l'étude. Les fumeurs qui ont l'intention d'arrêter, de réduire ou d'augmenter leur habitude de fumer pendant la période d'étude ne sont pas éligibles. - Avoir fourni un consentement éclairé écrit, qui comprend le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement.

Critères d'exclusion : - Antécédents d'asthme menaçant le pronostic vital, défini comme un épisode d'asthme ayant nécessité une intubation et/ou associé à une hypercapnie, un arrêt respiratoire ou des crises hypoxiques au cours des 5 dernières années. - Autres maladies pulmonaires importantes, y compris (mais sans s'y limiter) une pneumonie grave dans les 6 mois suivant la visite de dépistage, un pneumothorax, une atélectasie, une maladie fibrotique pulmonaire, une dysplasie bronchopulmonaire, une bronchite chronique, un emphysème, une maladie pulmonaire obstructive chronique, une tuberculose ou d'autres anomalies respiratoires autre que l'asthme. - Infection bactérienne ou virale documentée ou suspectée par culture des voies respiratoires supérieures ou inférieures, des sinus ou de l'oreille moyenne dans les 4 semaines suivant le dépistage qui : de l'avis de l'investigateur, devrait affecter l'état d'asthme du sujet ou sa capacité à participer dans l'étude. - Un sujet ne sera pas éligible s'il présente des preuves visuelles cliniques de candidose buccale lors du dépistage. - Toute exacerbation de l'asthme nécessitant des corticostéroïdes oraux dans les 12 semaines suivant le dépistage ou ayant entraîné une hospitalisation d'une nuit nécessitant un traitement supplémentaire pour l'asthme dans les 6 mois précédant la randomisation. - Utilisation de médicaments interdits, y compris les antidépresseurs et les antiasthmatiques (autres que les bêta-agonistes inhalés à courte durée d'action fournis comme médicaments de secours, les contraceptifs oraux, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les doses stables d'antihistaminiques et le paracétamol) pendant 1 semaine avant le dépistage et tout au long de l'étude. Les antihistaminiques doivent être suspendus 4 jours avant la provocation à l'AMP ; les sujets doivent également être en mesure de s'abstenir de bêta-agonistes inhalés à courte durée d'action, pendant 8 heures avant la spirométrie. - Sujets subissant une thérapie de désensibilisation - Fumeurs actuels qui fument> 20 cigarettes par semaine ou la dose unitaire équivalente d'autres produits du tabac ou cigarettes électroniques, ou fumeurs ayant des antécédents de tabagisme> = 10 paquets-années. - Antécédents de consommation régulière d'alcool dépassant 21 unités par semaine pour les hommes et 14 unités par semaine pour les femmes (1 unité = 5 onces [150 ml] de vin ou 12 onces [360 ml] de bière ou 1,5 once [45 ml] de spiritueux ) dans les 6 mois suivant le dépistage. - Tous les sujets qui travaillent actuellement ou au cours du dernier mois ont travaillé de nuit sont exclus de l'étude - Exposition à plus de quatre nouvelles entités chimiques dans les 12 mois précédant le premier jour de dosage ou ont reçu un produit expérimental dans les 30 jours suivant le début de l'étude , ou 5 demi-vies du médicament à l'étude si cela est plus long. - Un sujet a une condition cliniquement significative, non contrôlée ou un état pathologique qui, de l'avis de l'investigateur, mettrait la sécurité du sujet en danger par la participation à l'étude ou confondrait l'interprétation des résultats de l'étude si la condition/maladie s'exacerbait pendant l'étude. (par exemple. accident vasculaire cérébral ou infarctus du myocarde dans les 3 mois, hypertension non contrôlée, insuffisance cardiaque congestive, diabète sucré non contrôlé.) - Preuve de cancer ou antécédent de cancer au cours des 5 dernières années autre qu'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau correctement traité ou un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité. - Femmes enceintes déterminées par un test HCG urinaire positif lors du dépistage ou par un test HCG urinaire positif avant l'administration et les femmes allaitantes. - Sujets atteints d'infections actives ou chroniques, y compris l'hépatite B ou C, le virus de l'immunodéficience humaine. Une sérologie positive au dépistage. - Allergies : Antécédents d'allergie sévère aux protéines du lait. Allergie médicamenteuse définie comme toute réaction indésirable, y compris une hypersensibilité immédiate ou retardée à une corticothérapie intranasale, inhalée ou systémique. Sensibilité connue ou suspectée aux constituants de FF, FP ou BUD (c.-à-d., lactose ou stéarate de magnésium, etc.) Allergie historique définie comme des antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical GSK, contre-indique leur participation. - Anomalie significative de l'électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations réalisé lors du dépistage. La moyenne des trois ECG individuels sera prise. Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) > 450 millisecondes (msec) pour les hommes ou QTc > 470 msec pour les sujets féminins et > 480 chez les sujets avec bloc de branche. Le QTc est l'intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque selon la formule de Fridericia (QTcF).