Fase 2a, AMP-uitdaging, dosisescalatieonderzoek om de dosisrespons te beoordelen voor topische werkzaamheid en systemische activiteit bij astmapatiënten

Opnamecriteria - Proefpersonen moeten 18 tot en met 65 jaar oud zijn op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming. - Gedocumenteerde voorgeschiedenis van astma bronchiale, voor het eerst gediagnosticeerd ten minste 6 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek - Pre-bronchusverwijdende FEV1 >=65% van voorspeld bij screening; de pre-dosis baseline FEV1 zou naar de mening van de onderzoeker niet significant moeten zijn veranderd ten opzichte van de screening baselinewaarde en zou voor de proefpersoon >=65% moeten worden voorspeld om door te gaan - Gedocumenteerde gevoeligheid voor AMP met een provocerende concentratie van AMP resulterend in een val van >=20% FEV1 met een PC20 AMP <=80 mg/ml bij het screeningsbezoek - De huidige therapie kan bestaan ​​uit kortwerkende bèta-2-agonisten (SABA) die gedurende ten minste 12 weken voorafgaand aan de screening SABA zijn voorgeschreven, indien nodig; proefpersonen die een lage dosis ICS krijgen, mogen deelnemen na een ICS-wash-out van 4 weken voorafgaand aan de AMP-challenge. De astmasymptomen van de proefpersoon moeten gedurende deze periode van 4 weken stabiel blijven, zoals beoordeeld bij screeningbezoek 2. Stabiel astma wordt gedefinieerd als niet meer dan 2 opeenvolgende dagen waarop >=12 inhalaties/dag salbutamol werden gebruikt; of geen ernstige astma-exacerbaties die het gebruik van systemische corticosteroïden vereisen (tabletten, suspensie of injectie) of een ziekenhuisopname of bezoek aan de afdeling spoedeisende hulp vanwege astma waarvoor systemische corticosteroïden nodig waren; of geen klinische verergering van astma die naar de mening van de onderzoeker een andere astmabehandeling vereist dan studiemedicatie of salbutamol; personen die binnen drie maanden voorafgaand aan de start van het onderzoek een behandeling met een langwerkende bèta-2-agonist (LABA), langwerkende muscarineantagonist (LAMA), leukotrieenreceptorantagonist (LTRA) ondergaan, komen niet in aanmerking; proefpersonen die biologische therapieën ondergaan binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studie komen niet in aanmerking. - Lichaamsgewicht >=50 Kilogram (kg) en BMI binnen het bereik van 18,0-35,0 kg/meter (m)^2 (inclusief) - Mannelijk en vrouwelijk. Vrouwtjes: Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is (zoals bevestigd door een negatieve humaan choriongonadotrofine [HCG]-test in de urine), geen borstvoeding geeft en ten minste een van de volgende voorwaarden van toepassing is voorafgaand aan randomisatie: • Niet-reproductief potentieel gedefinieerd als pre-menopauzale vrouwen met een van de volgende: gedocumenteerde afbinding van de eileiders; Gedocumenteerde hysteroscopische tubaire occlusieprocedure met follow-up bevestiging van bilaterale eileidersocclusie; hysterectomie; Gedocumenteerde bilaterale ovariëctomie; Postmenopauzaal gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe, in twijfelachtige gevallen een bloedmonster met gelijktijdige follikelstimulerend hormoon (FSH) en oestradiolspiegels die consistent zijn met de menopauze. Vrouwen die hormoonvervangingstherapie (HST) krijgen en van wie de menopauze twijfelachtig is, zullen een van de zeer effectieve anticonceptiemethoden moeten gebruiken als ze hun HST tijdens het onderzoek willen voortzetten. Anders moeten ze de HST stopzetten om bevestiging van de postmenopauzale status mogelijk te maken voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek. • Voortplantingsvermogen en stemt ermee in een van de zeer effectieve methoden te volgen om zwangerschap bij vrouwen met voortplantingsvermogen te voorkomen vanaf 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie en tot ten minste vijf terminale halfwaardetijden na de laatste dosis studiemedicatie. De onderzoeker is ervoor verantwoordelijk dat proefpersonen begrijpen hoe ze deze anticonceptiemethoden op de juiste manier kunnen gebruiken. - aspartaataminotransferase en alaninetransaminase <2x bovengrens van normaal (ULN); alkalische fosfatase en bilirubine ≤1,5 ​​x ULN (geïsoleerd bilirubine >1,5xULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine <35%) - Lichte rokers, die <=20 sigaretten per week roken of een equivalente eenheidsdosis van andere tabaksproducten of e- sigaretten, komen in aanmerking voor het onderzoek. Rokers die tijdens de onderzoeksperiode willen stoppen, minderen of meer willen roken, komen niet in aanmerking. - Schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben gegeven, waaronder naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het toestemmingsformulier.

Uitsluitingscriteria: - Een voorgeschiedenis van levensbedreigend astma, gedefinieerd als een astma-episode waarvoor intubatie nodig was en/of die gepaard ging met hypercapnie, ademhalingsstilstand of hypoxische aanvallen in de afgelopen 5 jaar. - Andere significante longziekten, waaronder (maar niet beperkt tot) ernstige longontsteking binnen 6 maanden na het screeningsbezoek, pneumothorax, atelectase, pulmonale fibrotische ziekte, bronchopulmonale dysplasie, chronische bronchitis, emfyseem, chronische obstructieve longziekte, tuberculose of andere ademhalingsafwijkingen anders dan astma. - Cultuurgedocumenteerde of vermoedelijke bacteriële of virale infectie van de bovenste of onderste luchtwegen, sinus of middenoor binnen 4 weken na screening die: naar de mening van de onderzoeker naar verwachting invloed heeft op de astmastatus van de proefpersoon of het vermogen van de proefpersoon om deel te nemen in de studie. - Een proefpersoon komt niet in aanmerking als hij/zij bij de screening klinisch visueel bewijs heeft van orale candidiasis. - Elke astma-exacerbatie waarvoor orale corticosteroïden nodig waren binnen 12 weken na screening of die resulteerde in een nachtelijke ziekenhuisopname waarvoor aanvullende behandeling voor astma nodig was binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie. - Gebruik van verboden medicijnen, waaronder antidepressiva en anti-astmamedicijnen (anders dan kortwerkende inhalatie-bèta-agonisten die worden geleverd als reddingsmedicatie, orale anticonceptiva, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, stabiele doses antihistaminica en paracetamol) gedurende 1 week voorafgaand aan de screening en tijdens de duur van het onderzoek. Antihistaminica moeten 4 dagen vóór de AMP-challenge worden onthouden; proefpersonen moeten zich ook kunnen onthouden van kortwerkende geïnhaleerde bèta-agonisten gedurende 8 uur voorafgaand aan spirometrie. - Proefpersonen die desensibiliseringstherapie ondergaan - Huidige rokers die > 20 sigaretten per week of de equivalente eenheidsdosis van andere tabaksproducten of e-sigaretten roken, of rokers met een rookgeschiedenis van >=10 pakjaren. - Geschiedenis van regelmatig alcoholgebruik van meer dan 21 eenheden per week voor mannen en 14 eenheden per week voor vrouwen (1 eenheid = 150 ml wijn of 360 ml bier of 45 ml sterke drank ) binnen 6 maanden na screening. - Alle proefpersonen die momenteel of in de afgelopen maand nachtdiensten hebben gedraaid, worden uitgesloten van het onderzoek - Blootstelling aan meer dan vier nieuwe chemische entiteiten binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste doseringsdag of een onderzoeksproduct ontvangen binnen 30 dagen na aanvang van het onderzoek , of 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel als dat langer is. - Een proefpersoon heeft een klinisch significante, ongecontroleerde aandoening of ziektetoestand die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon in gevaar zou brengen door deelname aan het onderzoek of de interpretatie van de onderzoeksresultaten zou verwarren als de aandoening/ziekte verergerde tijdens de studie. (bijv. beroerte of hartinfarct binnen 3 maanden, ongecontroleerde hypertensie, congestief hartfalen, ongecontroleerde diabetes mellitus.) - Bewijs van kanker of voorgeschiedenis van kanker in de afgelopen 5 jaar anders dan adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of adequaat behandeld in situ carcinoom van de baarmoederhals. - Zwangere vrouwtjes zoals bepaald door een positieve urine-HCG-test bij screening of door een positieve urine-HCG-test voorafgaand aan dosering en zogende vrouwtjes. - Proefpersonen met actieve of chronische infecties, waaronder hepatitis B of C, humaan immunodeficiëntievirus. Een positieve serologie bij screening. - Allergieën: Voorgeschiedenis van ernstige melkeiwitallergie Geneesmiddelallergie gedefinieerd als elke bijwerking, waaronder onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheid voor intranasale, inhalatie- of systemische corticosteroïdtherapie. Bekende of vermoede gevoeligheid voor de bestanddelen van FF, FP of BUD (d.w.z. lactose of magnesiumstearaat enz.) Historische Allergie gedefinieerd als een voorgeschiedenis van geneesmiddelen- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker of GSK Medical Monitor, hun deelname contra-indiceert. - Significante afwijking in het 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) gemaakt bij screening. Het gemiddelde van de drie individuele ECG's wordt genomen. Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) >450 milliseconde (msec) voor mannen of QTc >470 msec voor vrouwelijke proefpersonen en >480 bij proefpersonen met bundeltakblok. De QTc is het QT-interval gecorrigeerd voor hartslag volgens de formule van Fridericia (QTcF).