APR-246在食管癌中的研究 (APROC)
一项评估 APR-246 疗效的 1b/2 期研究，APR-246 是一种一流的靶向突变体 p53 的药物，用于治疗铂类耐药的晚期和转移性食管癌或胃食管交界处癌
研究概览
详细说明
食道癌 (OC) 的特点是对大多数患者而言预后不佳，而且发病率上升速度快于任何其他实体癌。 它已经是全球第八大常见癌症，也是癌症死亡的第六大常见原因。 大多数患者被诊断为晚期疾病，目前的标准多学科治疗无法治愈。 因此，迫切需要开发针对这种疾病的新疗法。
令人惊讶的是，尽管转移性 OC 在发展中国家的患病率很高，并且在西方人群中的发病率不断增加，但转移性 OC 仍然是一种“孤儿病”，很少有高质量或随机试验可用于指导实践。 因此，OC 的治疗在过去几十年中变化不大，因此患有这种疾病的患者的总体生存率仅略有提高。
TP53 是一种关键的肿瘤抑制基因，在 70-80% 的 OC（腺癌和鳞状细胞癌）中发生突变，为 OC 治疗提供了一个有吸引力的潜在靶点。
尽管缺乏原发性和转移性 OC 的配对组织研究，但 p53 突变发生在食管癌发生的早期，并且不太可能在晚期疾病中丢失。 具有突变 (mut)-p53 的 OC 对常规化疗更具抵抗力，而 mut-p53 与患者预后不良有关。 在过去十年中，已经开发出几种靶向 mut-p53 并恢复癌细胞中野生型 (wt)-p53 功能的新型药物。 其中，APR-246（也称为 PRIMA-1MET）是一种一流的靶向突变体 p53 的药物，可导致野生型 p53 活性的重新表达，已被证明对多种突变体最有效. APR-246 是一种前体药物，可产生活性化合物亚甲基奎宁酮 (MQ)，该化合物与 p53 核心结构域中半胱氨酸残基上的硫醇基团共价结合，导致 mut-p53 蛋白重新折叠并恢复其肿瘤抑制活性.
虽然 mut-p53 的重新激活被认为是 APR-246 的主要作用方式，但临床前研究表明潜在的替代机制（例如通过细胞谷胱甘肽水平的耗尽）也可能有助于 APR-246 的功效，特别是与顺铂/5-FU 化疗联合使用时。 因此，APR-246 的抗肿瘤活性可能不限于携带 mut-p53 的肿瘤。
p53 突变是食管癌中最常见的遗传畸变，在高达 80% 的食管鳞状细胞癌和腺癌中检测到。
APR-246 是针对突变体 p53 的一流药物。 体外和体内临床前模型表明，APR-246 在 OC（腺癌和鳞状细胞癌）中具有出色的疗效，并且与用于治疗 OC 的化学疗法具有有效的协同作用，可恢复对化疗耐药肿瘤的敏感性。 初始 I 期临床试验表明 APR-246 对人类是安全的，目前正在进行的 APR-246 与卡铂和脂质体多柔比星治疗卵巢癌的 Ib/II 期试验的早期结果很有希望。 总之，这些数据为研究 APR-246 在 OC 中的功效提供了强有力的依据。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Victoria
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Clayton、Victoria、澳大利亚、3000
- Monash Medical Centre
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Heidelberg、Victoria、澳大利亚、3000
- Austin Health
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Melbourne、Victoria、澳大利亚、3002
- Peter MacCallum Cancer Centre
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Prahran、Victoria、澳大利亚、3000
- Alfred Hospital
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Sunshine、Victoria、澳大利亚、3000
- Sunshine Hospital Western Health
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 筛选时年满 18 岁的男性或女性
- 经组织学证实的转移性或晚期食管癌或食管胃交界处腺癌或鳞状细胞癌
- 在晚期/转移性或辅助治疗中含铂化疗后 6 个月或 6 个月内发生放射学疾病进展
- 符合 RECIST1.1 标准的可测量疾病
- 可测量的病灶之前必须没有接受过放疗，或者必须在放疗后发生进展
- 患者可能在转移性/晚期环境中接受过多达 2 线的既往化疗，或包括辅助治疗在内的 3 线化疗。 如果患者在含铂化疗后有维持策略（例如 单独使用氟嘧啶）这将不被视为单独的治疗线。
- 患者已提供试验的书面知情同意书
- 从初始手术切除或筛选前任何时间采集的任何先前活检中可获得的肿瘤组织。 一个 FFPE 块或 15 个来自肿瘤组织块的未染色切片必须可用于翻译研究。 从存档的肿瘤块中获取存档的肿瘤材料或未染色的切片足以满足此要求。 必须在筛选时确认肿瘤材料的可用性，以使患者符合条件。 如果没有可用的存档组织块和/或可用的未染色切片少于 15 个，则必须与协调首席研究员或代表确认资格。
患者必须具有足够的血液学、肾、肝和肺功能，定义如下：
- 中性粒细胞绝对计数 ≥1.5 x 109/L
- 血红蛋白≥10克/升
- 血小板计数≥100×109/L
- 血清总胆红素≤ 1.5 x 正常上限
- 丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 x 正常上限或 ≤ 5 x 正常上限（如果存在肝转移）
- 肾脏：肌酐清除率大于 60 毫升/分钟
- ECOG 体能量表的体能状态为 0 或 1
- 预期寿命大于3个月
- 有生育能力的女性患者必须愿意使用两种节育方法或进行手术绝育，或在研究过程中直至最后一次研究药物给药后 60 天内停止异性恋活动。 有生育能力的患者是那些没有进行过手术绝育或没有月经超过 1 年的患者。
- 男性患者应同意从第一次研究治疗开始到最后一次研究治疗后 60 天使用适当的避孕方法。
- 愿意遵守试验治疗和与试验相关的调查和评估
- 愿意同意使用他们收集的肿瘤标本和血液样本，如协议中所述，用于未来的科学研究，包括但不限于基于 DNA、RNA 和蛋白质的生物标志物检测
- 患者可以在整个试验期间进行跟进
- 从以前的毒性中恢复（脱发除外）
排除标准：
- 怀孕或哺乳期的妇女
- 在晚期或转移性环境中超过 2 线的既往化疗
- 既往对所有可测量疾病部位进行放疗，放疗后无进展
- 目前正在参与和接受研究治疗，或已参与研究药物的研究并在注册日期后 4 周内接受研究治疗或使用研究设备
- 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据可能会混淆试验结果，干扰患者在整个试验期间的参与，或不符合患者的最大利益参与，在治疗研究者看来
- 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍
- 有不遵守医疗方案史或被认为可能不可靠或将无法完成整个研究的患者
- 注册日期后 6 周内对原发肿瘤进行手术或超过 40Gy 的放射治疗
- 存在有症状或不受控制的脑或中枢神经系统转移，需要放疗、手术或持续使用皮质类固醇
- 已知的 HIV 阳性、活动性乙型或丙型肝炎
- 需要或正在同时接受活疫苗治疗的患者
- 需要或同时接受苯妥英钠治疗的患者
- 需要治疗的并发恶性肿瘤（不包括非浸润性癌或原位癌）
- 至少 2 级神经病变不良事件的通用术语标准
- 患者有听力损失，需要助听器或指示干预。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：APR-246
试验方案包括研究药物 APR-246，以及标准化疗、顺铂和 5-FU。 将给予最多 8 个治疗周期。 APR-246 和 5-FU 都必须在第 1 天开始，并在第 1 至 4 天通过静脉输注超过 6 小时，而 5-FU 必须连续输注超过 96 小时。 在第 2-4 天，APR-246 必须首先通过静脉输注超过 6 小时，然后通过静脉输注开始顺铂超过 1 小时。 这是一项剂量递增研究，以确定联合治疗的最大耐受剂量 (MTD)。 3个剂量水平描述如下： 剂量水平 1： APR-246 剂量：75mg/kg LBM 顺铂剂量：25mg/m2 5-FU 剂量：750mg/m2/天 CI 剂量水平 2： APR-246 剂量：100mg/kg LBM 顺铂剂量：25mg/m2 5-FU 剂量：750mg/m2/天 CI 剂量水平 -1： APR-246 剂量：50mg/kg LBM 顺铂剂量：25mg/m2 5-FU 剂量：750mg/m2/天 CI |
APR-246（也称为 PRIMA-1MET），一种一流的靶向突变体 p53 的药物，可导致野生型 p53 活性的重新表达。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
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根据 NCI CTCAE v 4.03 描述的令人满意的低不良事件发生率，建立联合 APR-246 加顺铂和 5FU 的安全性概况。
大体时间：治疗开始后 3 周。
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治疗开始后 3 周。
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次要结果测量
结果测量 |
大体时间 |
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通过 CT/PET/MRI 扫描证实的 APR-246 和顺铂/5FU 联合化疗方案的临床疗效证据。
大体时间：治疗开始后 6 周和 12 周。
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治疗开始后 6 周和 12 周。
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其他结果措施
结果测量 |
大体时间 |
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通过对患者血清和血浆样本中的 ctDNA 水平进行定量评估，将受益于 APR-246 疗法的患者数量。
大体时间：通过学习完成，平均7年。
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通过学习完成，平均7年。
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合作者和调查者
调查人员
- 学习椅：Lara Lipton, MB.BS FRACP、Peter MacCallum Cancer Center
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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