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食道がんにおけるAPR-246の研究 (APROC)

2021年12月10日 更新者:Peter MacCallum Cancer Centre, Australia

プラチナ耐性の進行性および転移性食道がんまたは胃食道接合部がんの治療における、変異 p53 を標的とするファーストインクラスの薬剤である APR-246 の有効性を評価する第 1b/2 相試験

この研究の目的は、APR-246、5-FU、およびシスプラチンがプラチナ耐性食道がんの治療において安全かつ有効であるかどうかを判断することです。

調査の概要

状態

終了しました

条件

介入・治療

詳細な説明

食道がん (OC) は、ほとんどの患者にとって転帰が不良であり、発生率が他の固形がんよりも急速に上昇していることで区別されます。 それはすでに世界で 8 番目に多いがんであり、がんによる死亡原因としては 6 番目に多い。 患者の大部分は、現在の標準的な集学的治療では不治の末期疾患と診断されています。 したがって、この病気の新しい治療法を開発する必要があります。

驚くべきことに、発展途上国での有病率が高く、西洋人での発生率が増加しているにもかかわらず、転移性OCは依然として「希少疾患」であり、実践の指針となる質の高い無作為化試験はほとんどありません. その結果、OC の治療は過去数十年にわたってほとんど変化しておらず、その結果、この疾患の患者の全生存率はわずかに改善されています。

主要な腫瘍抑制遺伝子である TP53 は、OC (腺癌と扁平上皮癌の両方) の 70 ~ 80% で変異しており、OC 療法の魅力的な潜在的標的を提供します。

原発性および転移性OCのペア組織研究は不足していますが、p53変異は食道発がんの非常に早い段階で発生し、進行した疾患で失われる可能性は低いです。 突然変異 (mut)-p53 を持つ OC は、従来の化学療法に対してより耐性があり、mut-p53 は患者の予後不良と関連しています。 過去 10 年間で、がん細胞の mut-p53 を標的とし、野生型 (wt)-p53 の機能を回復させるいくつかの新薬が開発されました。 これらのうち、APR-246 (PRIMA-1MET としても知られる) は、野生型 p53 活性の再発現をもたらす突然変異体 p53 を標的とするクラス初の薬剤であり、幅広い突然変異体に対して最も効果的であることが証明されています。 . APR-246 は活性化合物であるメチレンキヌクリジノン (MQ) を生成するプロドラッグであり、p53 コア ドメインのシステイン残基のチオール基に共有結合し、mut-p53 タンパク質のリフォールディングとその腫瘍抑制活性の回復をもたらします。 .

mut-p53 の再活性化が APR-246 の主な作用機序であると考えられていますが、前臨床研究では潜在的な代替メカニズム (例えば、細胞のグルタチオン レベルの枯渇によるもの) も APR-246 の有効性に寄与している可能性があることが示唆されています。特にシスプラチン/5-FU 化学療法と併用した場合。 したがって、APR-246の抗腫瘍活性は、mut-p53を有する腫瘍に限定されない可能性があります。

p53 の変異は、食道扁平上皮がんと腺がんの両方の最大 80% で検出される食道がんの最も一般的な遺伝子異常です。

APR-246 は、変異 p53 を標的とするクラス初の薬剤です。 In vitro および in vivo の前臨床モデルでは、APR-246 が OC (腺癌と扁平上皮癌の両方) に優れた有効性を持ち、OC の治療に使用される化学療法と強力に相乗効果を発揮し、化学療法抵抗性腫瘍に対する感受性を回復することが実証されています。 初期の第 I 相臨床試験では、APR-246 がヒトに安全であることが示され、現在進行中のカルボプラチンとリポソーム ドキソルビシンを用いた APR-246 の卵巣癌における第 Ib/II 相試験の初期の結果は有望でした。 まとめると、これらのデータは、OC における APR-246 の有効性を調査するための強力な根拠を提供します。

研究の種類

介入

入学 (実際)

5

段階

  • フェーズ2
  • フェーズ 1

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

    • Victoria
      • Clayton、Victoria、オーストラリア、3000
        • Monash Medical Centre
      • Heidelberg、Victoria、オーストラリア、3000
        • Austin Health
      • Melbourne、Victoria、オーストラリア、3002
        • Peter Maccallum Cancer Centre
      • Prahran、Victoria、オーストラリア、3000
        • Alfred Hospital
      • Sunshine、Victoria、オーストラリア、3000
        • Sunshine Hospital Western Health

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

18年歳以上 (大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

包含基準:

  1. スクリーニング時に18歳以上の男性または女性
  2. -組織学的に確認された転移性または進行性食道または食道胃接合部腺癌または扁平上皮癌
  3. -進行/転移性またはアジュバント設定でのプラチナを含む化学療法の6か月以内または6か月以内の放射線学的疾患の進行
  4. -RECIST1.1基準に従って測定可能な疾患
  5. 測定可能な病変は、以前に放射線療法を受けていないか、放射線療法後に進行している必要があります
  6. 患者は、転移性/高度な設定で以前に最大 2 ラインの化学療法を受けているか、アジュバント療法を含む 3 ラインまで受けていた可能性があります。 プラチナを含む化学療法(例: フルオロピリミジン単独)これは別の治療ラインとは見なされません。
  7. -患者は、試験について書面によるインフォームドコンセントを提供しています
  8. -最初の外科的切除から入手可能な腫瘍組織、またはスクリーニング前の任意の時点で採取された以前の生検。 翻訳研究の目的で、FFPE ブロックまたは腫瘍組織ブロックからの 15 の未染色切片のいずれかが利用可能でなければなりません。 この要件を満たすには、アーカイブされた腫瘍材料またはアーカイブされた腫瘍ブロックから未染色のセクションを取得するだけで十分です。 患者が適格であるためには、スクリーニング時に腫瘍材料の入手可能性を確認する必要があります。 アーカイブ組織ブロックが利用できない場合、および/または利用可能な未染色切片が 15 未満の場合、適格性は調整主任研究者または代理人に確認する必要があります。
  9. 患者は、以下によって定義される適切な血液学的、腎臓、肝臓、および肺の機能を持っている必要があります。

    • 絶対好中球数≧1.5 x 109/L
    • ヘモグロビン≧10g/L
    • 血小板数≧100×109/L
    • -総血清ビリルビン≤1.5 x 正常上限
    • -アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)が正常上限の2.5倍以下、または肝転移が存在する場合は正常上限の5倍以下
    • 腎臓:60 mL/分を超えるクレアチニンクリアランス率
  10. -ECOGパフォーマンススケールでパフォーマンスステータスが0または1である
  11. 3か月以上の平均余命
  12. 出産の可能性のある女性患者は、避妊の2つの方法を使用するか、外科的に無菌であるか、研究の過程で異性愛活動を控える必要があります 治験薬の最後の投与から60日後。 出産の可能性のある患者は、外科的に不妊手術を受けていないか、1 年以上月経がない患者です。
  13. 男性患者は、試験治療の初回投与から開始し、試験治療の最終投与の60日後まで、適切な避妊方法を使用することに同意する必要があります。
  14. -治験療法および治験関連の調査と評価を喜んで遵守する
  15. -DNA、RNA、およびタンパク質ベースのバイオマーカー検出を含むがこれらに限定されない将来の科学的研究のためのプロトコルに詳述されているように、収集された腫瘍標本および血液サンプルの使用に同意する意思がある
  16. 患者は治験中ずっとフォローアップが可能です
  17. 以前の毒性から回復した(脱毛症を除く)

除外基準:

  1. 妊娠中または授乳中の女性
  2. -進行性または転移性の設定での以前の化学療法が2つ以上ある
  3. -放射線療法後の進行のない測定可能な疾患のすべての部位への以前の放射線療法
  4. -現在参加して研究療法を受けているか、治験薬の研究に参加して研究療法を受けているか、登録日から4週間以内に治験機器を使用しました
  5. -試験の結果を混乱させる可能性のある状態、治療法、または検査室異常の履歴または現在の証拠がある、試験の全期間にわたる患者の参加を妨げる、または参加する患者の最善の利益にならない、担当研究者の意見として
  6. -治験の要件への協力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害がある
  7. -医療レジメンへの非遵守の歴史を持つ患者、または潜在的に信頼できないと考えられる、または研究全体を完了することができない患者
  8. -登録日から6週間以内の原発腫瘍への手術または40Gyを超える放射線
  9. -放射線療法、手術、またはコルチコステロイドの継続的な使用を必要とする症候性または制御不能な脳または中枢神経系転移の存在
  10. -既知のHIV陽性状態、アクティブなB型またはC型肝炎
  11. -生ワクチンによる同時治療を必要とする、または受けている患者
  12. -フェニトインによる治療を必要とする、または受けている患者
  13. -治療を必要とする同時悪性腫瘍(非浸潤性癌または上皮内癌を除く)
  14. 少なくともグレード 2 の神経障害の有害事象の共通用語基準
  15. -患者は補聴器または介入が必要な難聴を患っています。

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか?

デザインの詳細

  • 主な目的:処理
  • 割り当て:なし
  • 介入モデル:単一グループの割り当て
  • マスキング:なし(オープンラベル)

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的:APR-246

試験レジメンは、治験薬の APR-246 と、標準的な化学療法、シスプラチン、および 5-FU で構成されています。 最大8サイクルの治療が行われます。

APR-246 と 5-FU はどちらも 1 日目に開始し、1 日目から 4 日目に 6 時間かけて静脈内注入で投与する必要がありますが、5-FU は 96 時間かけて持続的に注入する必要があります。

2~4 日目には、APR-246 を最初に 6 時間かけて静脈内注入し、次に 1 時間かけて静脈内注入してシスプラチンを投与する必要があります。

これは、併用療法の最大耐用量(MTD)を決定するための用量漸増試験です。 3 つの用量レベルは次のように説明されています。

用量レベル 1:

APR-246 投与量: 75mg/kg LBM シスプラチン 投与量: 25mg/m2 5-FU 投与量: 750mg/m2/日 CI

用量レベル 2:

APR-246 投与量: 100mg/kg LBM シスプラチン 投与量: 25mg/m2 5-FU 投与量: 750mg/m2/日 CI

用量レベル -1:

APR-246 投与量: 50mg/kg LBM シスプラチン 投与量: 25mg/m2 5-FU 投与量: 750mg/m2/日 CI

APR-246 (PRIMA-1MET としても知られる) は、野生型 p53 活性の再発現をもたらす変異体 p53 を標的とするクラス初の薬剤です。

この研究は何を測定していますか?

主要な結果の測定

結果測定
時間枠
NCI CTCAE v 4.03 に従って記載されている十分に低い有害事象率によって測定されるように、APR-246 とシスプラチンおよび 5FU の組み合わせの安全性プロファイルを確立します。
時間枠:治療開始から3週間。
治療開始から3週間。

二次結果の測定

結果測定
時間枠
CT/PET/MRIスキャンで確認された、APR-246とシスプラチン/5FUの併用化学療法レジメンの臨床的有効性の証拠。
時間枠:治療開始後6週間および12週間。
治療開始後6週間および12週間。

その他の成果指標

結果測定
時間枠
患者の血清および血漿サンプル中の ctDNA レベルの定量化によって評価された、APR-246 療法の恩恵を受ける患者の数。
時間枠:研究完了まで、平均7年。
研究完了まで、平均7年。

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

捜査官

  • スタディチェア:Lara Lipton, MB.BS FRACP、Peter MacCallum Cancer Center

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2017年4月11日

一次修了 (実際)

2020年10月16日

研究の完了 (実際)

2021年2月7日

試験登録日

最初に提出

2016年12月5日

QC基準を満たした最初の提出物

2016年12月20日

最初の投稿 (見積もり)

2016年12月21日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2021年12月13日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2021年12月10日

最終確認日

2021年12月1日

詳しくは

本研究に関する用語

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

いいえ

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

APR-246の臨床試験

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