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Durvalumab 联合 R-CHOP 或来那度胺加 R-CHOP 治疗先前未治疗的高危弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的研究

2023年4月24日 更新者：Celgene

一项在受试者中评估 Durvalumab 与利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松 (R-CHOP) 或与来那度胺联合 R-CHOP (R2-CHOP) 联用的安全性和临床活性的 2 期、开放标签、多中心研究患有先前未经治疗的高危弥漫性大 B 细胞淋巴瘤

这项 2 期、双臂、开放标签研究旨在评估 durvalumab 与 R-CHOP 或 R2-CHOP 联合使用的安全性、临床活性和预测性生物标志物，然后在先前未治疗的高风险受试者中进行 durvalumab 巩固治疗弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 的风险。 R-CHOP（±来那度胺）的诱导治疗将持续总共多达 6 至 8 个治疗周期（21 天周期），研究治疗的总时间，包括 durvalumab 巩固治疗，将持续长达 12 个月。

2017 年 9 月 5 日，美国 FDA 对这项研究发布了部分临床暂停，导致 B 组（Durvalumab + 来那度胺 + R-CHOP）的入组终止。 在美国 FDA 部分临床暂停之后，新的符合条件的参与者已被纳入 A 组（Durvalumab + R-CHOP）。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

这项研究是在患有先前未经治疗的高风险弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 的参与者中进行的。 高危 DLBCL 患者通常治疗效果不佳。 因此，在目前使用的诱导治疗 (R-CHOP) 中添加新药是改善该疾病治疗结果的合理方法。

基于临床前和临床观察，假设 durvalumab 将在 DLBCL 中具有活性，因为 PD 1/PD L1 通路参与 DLBCL 的病理生理学。 特别是，添加 durvalumab 可能会增强 R-CHOP 对高风险 DLBCL 亚型的抗肿瘤活性。

已经探索了 durvalumab 的安全性。 然而，由于 durvalumab 治疗 DLBCL 的临床经验有限，该研究分为两个阶段：

  • 安全磨合阶段，用于评估治疗组合的安全性，直到至少 10 名受试者被纳入两个治疗组
  • 扩展阶段，用于分析治疗组合的临床活动

在主要成果完成日期之后发布的结果基于 2018 年 8 月 2 日的数据库截止日期。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

46

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 丹麦
      • Arhus C、丹麦、DK-8000
        • Aarhus Sygehus
      • Copenhagen、丹麦、2100
        • Rigshospitalet, Kobenhavns Universitet - Centre for Clinical Intervention Research - The Copenhagen
      • Odense C、丹麦、DK5000
        • Odense Universitetshospital
  • 奥地利
      • Innsbruck、奥地利、6020
        • Innsbruck Medical University Department of Internal Medicine
      • Salzburg、奥地利、5020
        • Landeskrankenhaus Salzburg
      • Vienna、奥地利、1190
        • Medical University of Vienna Internalmedicine 1, Hematology
      • Vienna、奥地利、1190
        • Local Institution - 101
      • Wien、奥地利、1140
        • Hanusch Krankenhaus
  • 爱沙尼亚
      • Tallinn、爱沙尼亚、13419
        • (North Estonia Medical Centre) - Onkoloogia-ja Hematoloogiakliinik
      • Tartu、爱沙尼亚、51014
        • Tartu University Hospital
  • 美国
    • Arizona
      • Gilbert、Arizona、美国、85234
        • Banner MD Anderson Cancer Center
    • Indiana
      • Fort Wayne、Indiana、美国、46845
        • Parkview Research Center
    • Minnesota
      • Rochester、Minnesota、美国、55905
        • Mayo Clinic
    • New York
      • Buffalo、New York、美国、14263
        • Roswell Park Cancer Institute
      • Rochester、New York、美国、14642
        • University of Rochester Medical Center
    • Ohio
      • Columbus、Ohio、美国、43219
        • Mid Ohio Oncology Hematology Inc
    • Washington
      • Seattle、Washington、美国、98104
        • Swedish Cancer Institute
  • 英国
      • Birmingham、英国、B15 2TH
        • University Hospital Birmingham
      • London、英国、SW3 6JJ
        • Royal Marsden Hospital
      • Oxford、英国、0X3 7LE
        • Oxford University Hospitals NHS Trust- Churchill Hospital-Oxford Centre for Respiratory Medicine

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  1. CD20+ 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤。
  2. Ann Arbor 3 期或 4 期或 2 期伴有大块病变
  3. 高或中高疾病风险。
  4. 既往未接受抗淋巴瘤治疗。
  5. 受试者愿意并能够接受活检。
  6. 研究者认为 R-CHOP 免疫化疗是合适的。
  7. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0-2。
  8. 足够的血液学实验室结果（中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 * 10^9/L，血小板计数 ≥ 75 * 10^9/L，血红蛋白 ≥ 10.0 g/dL）。
  9. 适当的生化实验室结果（天冬氨酸转氨酶 (AST/SGOT) 和丙氨酸转氨酶 (ALT/SGPT) ≤ 3.0 * 正常上限；胆红素 ≤ 2.0 mg/dL；肌酐清除率 ≥ 40 mL/min）。
  10. 二维可测量疾病（> 2.0 厘米）。
  11. 受试者正在使用有效的避孕措施。

排除标准：

  1. 诊断弥漫性大 B 细胞淋巴瘤以外的淋巴瘤。
  2. 复合淋巴瘤或转化淋巴瘤。
  3. 淋巴瘤累及原发性或继发性中枢神经系统。
  4. 乙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒或丙型肝炎病毒的血清阳性或活动性病毒感染。
  5. 其他恶性肿瘤病史，除非无病 ≥ 5 年。
  6. 左心室射血分数 < 50%。
  7. 周围神经病变 ≥ 2 级。
  8. 先前使用过来那度胺或针对 CTLA-4、PD-1 或​​ PD-L1 的单克隆抗体。
  9. 发生血栓栓塞事件的高风险，不愿采取静脉血栓栓塞预防措施。
  10. 在过去 3 年内患有活动性或先前记录的自身免疫性或炎症性疾病。
  11. 治疗开始前 28 天内正在或之前使用过免疫抑制药物。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：非随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：DUR + R-CHOP

在每个 21 天周期的第 1 天，参与者静脉内 (IV) 接受 durvalumab 1125 mg，然后接受 R-CHOP（IV 利妥昔单抗 375 mg/m^2，多柔比星 50 mg/m^2，长春新碱 1.4 mg/m^2（最大剂量总计 2.0 mg）和环磷酰胺 750 mg/m^2）；从第 1 天到第 5 天，参与者还每天口服或静脉注射泼尼松/泼尼松龙 100 mg。诱导治疗持续总共 6-8 个周期。

达到完全反应或部分反应的参与者继续接受巩固治疗，包括在每个 28 天周期的第 1 天通过静脉注射 1500 mg 度伐鲁单抗，总共长达 12 个月。
药品：度伐单抗

Durvalumab 在单次使用小瓶中作为液体溶液供应 500 mg (标称) durvalumab 在浓度 50 mg/mL 将通过静脉 (IV) 注射输注。

每个治疗周期（诱导期和巩固期）的第 1 天开始使用 IV durvalumab，然后是输注后 2 小时的观察期。

其他名称：
  • MEDI4736
  • IMFINZI™
  • 持续时间
药品：利妥昔单抗
在 durvalumab 输注后，利妥昔单抗通过 IV 给药。 根据当地临床实践，利妥昔单抗给药可以连续 2 天分开。 该临床研究不允许快速输注利妥昔单抗。
其他名称：
  • 美罗华®
药品：阿霉素
静脉注射 CHOP 疗法的一个组成部分。 利妥昔单抗后给予 CHOP 治疗。
其他名称：
  • 阿霉素
药品：长春新碱
静脉注射 CHOP 疗法的一个组成部分。 利妥昔单抗后给予 CHOP 治疗。
其他名称：
  • 致癌素
  • 亮新碱
药品：环磷酰胺
静脉注射 CHOP 疗法的一个组成部分。 利妥昔单抗后给予 CHOP 治疗。
其他名称：
  • 胞毒素
  • 胞磷烷
药品：强的松

泼尼松在第 1 天以静脉输注或口服 (PO) 的形式给药，随后在每个周期的第 2-5 天进行 PO 给药。

泼尼松可以在 CHOP 疗法的其他药物之前给予。 它是在 R2-CHOP 治疗组中来那度胺给药后给药的。

其他名称：
  • 皮质类固醇
  • 泼尼松龙
实验性的：DUR + R2-CHOP

参与者开始研究 durvalumab 结合 R-CHOP（如 Arm DUR + R-CHOP 中所述）。 根据他们的 DLBCL 细胞源亚型（通常在第 1 周期和第 2 周期之间进行的测试），具有 ABC 亚型的参与者继续服用 durvalumab 和 R2-CHOP 的研究。 在每个 21 天周期的第 1 天，参与者静脉内 (IV) 接受 durvalumab 1125 mg，然后接受 R-CHOP。 从第 1 天到第 5 天，参与者还每天口服或静脉注射泼尼松/泼尼松龙 100 mg。此外，从每个 21 天周期的第 1 天到第 14 天，每天口服来那度胺 15 mg。 诱导治疗持续总共 6-8 个周期。

达到完全反应或部分反应的参与者继续接受巩固治疗，包括在每个 28 天周期的第 1 天通过静脉注射 1500 mg 度伐鲁单抗，总共长达 12 个月。

停止入组 B。
药品：度伐单抗

Durvalumab 在单次使用小瓶中作为液体溶液供应 500 mg (标称) durvalumab 在浓度 50 mg/mL 将通过静脉 (IV) 注射输注。

每个治疗周期（诱导期和巩固期）的第 1 天开始使用 IV durvalumab，然后是输注后 2 小时的观察期。

其他名称：
  • MEDI4736
  • IMFINZI™
  • 持续时间
药品：利妥昔单抗
在 durvalumab 输注后，利妥昔单抗通过 IV 给药。 根据当地临床实践，利妥昔单抗给药可以连续 2 天分开。 该临床研究不允许快速输注利妥昔单抗。
其他名称：
  • 美罗华®
药品：阿霉素
静脉注射 CHOP 疗法的一个组成部分。 利妥昔单抗后给予 CHOP 治疗。
其他名称：
  • 阿霉素
药品：长春新碱
静脉注射 CHOP 疗法的一个组成部分。 利妥昔单抗后给予 CHOP 治疗。
其他名称：
  • 致癌素
  • 亮新碱
药品：环磷酰胺
静脉注射 CHOP 疗法的一个组成部分。 利妥昔单抗后给予 CHOP 治疗。
其他名称：
  • 胞毒素
  • 胞磷烷
药品：强的松

泼尼松在第 1 天以静脉输注或口服 (PO) 的形式给药，随后在每个周期的第 2-5 天进行 PO 给药。

泼尼松可以在 CHOP 疗法的其他药物之前给予。 它是在 R2-CHOP 治疗组中来那度胺给药后给药的。

其他名称：
  • 皮质类固醇
  • 泼尼松龙
药品：来那度胺
仅在 DUR+R2-CHOP 治疗组的第 1-14 天以胶囊形式口服来那度胺。
其他名称：
  • 来复美®

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
在诱导治疗结束时获得完全缓解 (CR) 的参与者百分比
大体时间：从首次服用研究药物到诱导治疗结束（第 1 天至第 26 周 - 诱导期的最长持续时间）。
主要疗效分析以与历史对照相比较的方式评估了疗效可评估人群在诱导治疗结束时的完全缓解率 (CRR)。 根据 2014 年国际工作组 (IWG) 非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 反应标准（Cheson，2014 年）评估了对治疗的反应。 CR 定义为完全代谢反应和影像学证据显示靶淋巴结/淋巴结肿块的最长直径退化至≤ 1.5 cm，无新病灶，淋巴结退化至正常大小，无脾肿大，无骨髓受累。 报告了 Clopper-Pearson 双侧 95% 置信区间。 如果在疗效可评估人群中完成诱导治疗时完全缓解率的置信区间下限高于 55%，则拒绝主要终点的零假设。
从首次服用研究药物到诱导治疗结束（第 1 天至第 26 周 - 诱导期的最长持续时间）。

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
在诱导期间有反应并继续接受巩固治疗的参与者百分比（数据库截止日期：2018 年 8 月 2 日）
大体时间：从首次服用研究药物到完成巩固期中的至少一个周期（第 1 天至第 52 周）
与历史对照相比，在可评估功效的人群中，在诱导结束时达到部分反应 (PR) 或完全反应 (CR) 并继续进入巩固期的参与者百分比。 根据 2014 年国际工作组 (IWG) 非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 反应标准（Cheson，2014 年）评估了对治疗的反应。 CR 在结果 #1 中定义。 PR 被定义为部分代谢反应和影像学证据显示多达 6 个目标可测量淋巴结和结外部位的垂直直径总和 (SPD) 减少≥ 50%，没有新的病灶，脾脏的长度必须比正常退化 > 50%和残留的骨髓受累情况较基线有所改善。 报告了 Clopper-Pearson 双侧 95% 置信区间。 如果所有受试者中继续巩固治疗的受试者比率的置信区间的下限，则拒绝零假设。
从首次服用研究药物到完成巩固期中的至少一个周期（第 1 天至第 52 周）
在免疫组织化学 (IHC) CD8 T 细胞密度的生物标志物亚群中达到临床反应的参与者百分比
大体时间：生物标志物活检：第-28 天至第-1 天。临床反应：从首次服用研究药物到诱导治疗结束（第 1 天至第 26 周 - 诱导期的最长持续时间）。
分析中的数据包括所有接受 durvalumab 的参与者，无论他们参加的研究组如何，因为选定的生物标志物与其他抗 PD1 或抗 PDL1 研究（例如 durvalumab）的反应相关。 对基线肿瘤活检进行 IHC 分析以量化 CD8 T 细胞密度。 具有“高”值的参与者，即高于定义为使用匹配分析方法在商业 DLBCL 样本中发现的 774 个细胞/mm^2 中值的阈值的参与者，被预测为对 durvalumab 治疗有反应。 完全反应的定义是在主要结果中使用的。
生物标志物活检：第-28 天至第-1 天。临床反应：从首次服用研究药物到诱导治疗结束（第 1 天至第 26 周 - 诱导期的最长持续时间）。
在免疫组织化学 (IHC) 程序性死亡配体的生物标志物亚群中达到临床反应的参与者百分比 - 1 (PDL1) 总百分比
大体时间：生物标志物活检：第-28 天至第-1 天。临床反应：从首次服用研究药物到诱导治疗结束（第 1 天至第 26 周 - 诱导期的最长持续时间）。
分析中的数据包括所有接受 durvalumab 的参与者，无论他们参加的研究组如何，因为选定的生物标志物与其他抗 PD1 或抗 PDL1 研究（例如 durvalumab）的反应相关。 对基线肿瘤活检进行 IHC 分析以量化 CD8 T 细胞密度。 具有“高”值的参与者，即高于定义为使用匹配分析方法在商业 DLBCL 样本中发现的 774 个细胞/mm^2 中值的阈值的参与者，被预测为对 durvalumab 治疗有反应。 完全反应的定义是在主要结果中使用的。
生物标志物活检：第-28 天至第-1 天。临床反应：从首次服用研究药物到诱导治疗结束（第 1 天至第 26 周 - 诱导期的最长持续时间）。
在免疫组织化学 (IHC) 程序性死亡配体 - 1 (PDL1) 的生物标志物亚群中取得临床反应的参与者百分比 肿瘤细胞百分比
大体时间：生物标志物活检：第-28 天至第-1 天。临床反应：从首次服用研究药物到诱导治疗结束（第 1 天至第 26 周 - 诱导期的最长持续时间）。
分析中的数据包括所有接受 durvalumab 的参与者，无论他们参加的研究组如何，因为选定的生物标志物与其他抗 PD1 或抗 PDL1 研究（例如 durvalumab）的反应相关。 对基线肿瘤活检进行 IHC 分析以量化 CD8 T 细胞密度。 具有“高”值的参与者，即高于定义为使用匹配分析方法在商业 DLBCL 样本中发现的 774 个细胞/mm^2 中值的阈值的参与者，被预测为对 durvalumab 治疗有反应。 完全反应的定义是在主要结果中使用的。
生物标志物活检：第-28 天至第-1 天。临床反应：从首次服用研究药物到诱导治疗结束（第 1 天至第 26 周 - 诱导期的最长持续时间）。
从核糖核酸 (RNA) 测序数据中获得干扰素伽马评分（IFNG 评分）的生物标志物亚群临床反应的参与者百分比
大体时间：生物标志物活检：第-28 天至第-1 天。临床反应：从首次服用研究药物到诱导治疗结束（第 1 天至第 26 周 - 诱导期的最长持续时间）。
分析中的数据包括所有接受 durvalumab 的参与者，无论他们参加的研究组如何，因为选定的生物标志物与其他抗 PD1 或抗 PDL1 研究（例如 durvalumab）的反应相关。 对基线肿瘤活检进行 IHC 分析以量化 CD8 T 细胞密度。 具有“高”值的参与者，即高于定义为使用匹配分析方法在商业 DLBCL 样本中发现的 774 个细胞/mm^2 中值的阈值的参与者，被预测为对 durvalumab 治疗有反应。 完全反应的定义是在主要结果中使用的。
生物标志物活检：第-28 天至第-1 天。临床反应：从首次服用研究药物到诱导治疗结束（第 1 天至第 26 周 - 诱导期的最长持续时间）。
治疗突发不良事件 (TEAE) 的参与者
大体时间：从首次服用研究药物之日到最后一次服用 durvalumab 后 90 天内或最后一次服用任何研究产品 (IP) 后 28 天内，以时间较长者为准。 （最多约 72 周）
AE 是在研究过程中可能出现或恶化的任何有害、意外或不利的医学事件。 严重 AE 是在任何剂量下发生的任何 AE： • 导致死亡； • 有生命危险； • 需要或延长现有的住院治疗； • 导致持续或严重的残疾/无能力； • 是先天性异常/出生缺陷； • 构成重要的医疗事件。 研究者评估了每种 AE 与研究药物的关系，并根据美国国家癌症研究所 (NCI) 的不良事件通用术语标准（CTCAE，版本 4.03）对严重程度进行了分级： - 1 级 = 轻度（活动或干预无限制） ; - 2 级 = 中度（活动受限；不需要/需要最少的医疗干预）； - 3 级 = 严重（活动明显受限；需要医疗干预，可能住院）； - 4 级 = 危及生命； - 5 级 = 死亡。 与 IP 的关系由研究者确定。
从首次服用研究药物之日到最后一次服用 durvalumab 后 90 天内或最后一次服用任何研究产品 (IP) 后 28 天内，以时间较长者为准。 （最多约 72 周）

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Celgene

调查人员

  • 研究主任：Bristol-Myers Squibb、Bristol-Myers Squibb

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

有用的网址

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2017年2月28日

初级完成 (实际的)

2022年4月24日

研究完成 (实际的)

2022年4月24日

研究注册日期

首次提交

2016年12月22日

首先提交符合 QC 标准的

2016年12月22日

首次发布 (估计)

2016年12月28日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2023年5月22日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2023年4月24日

最后验证

2023年4月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • MEDI4736-DLBCL-001
  • 2015-005173-20 (EudraCT编号)

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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