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未治療の高リスクびまん性大細胞型B細胞リンパ腫におけるデュルバルマブとR-CHOPまたはレナリドマイドとR-CHOPの併用の研究

2023年4月24日 更新者：Celgene

被験者におけるリツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン（R-CHOP）またはレナリドミドとR-CHOP（R2-CHOP）との併用におけるデュルバルマブの安全性と臨床活性を評価する第2相非盲検多施設共同研究未治療の高リスクびまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫

この第 2 相 2 群非盲検試験は、これまで未治療の高血糖患者を対象に、R-CHOP または R2-CHOP とその後のデュルバルマブ地固め療法を併用したデュルバルマブの安全性、臨床活性、および予測バイオマーカーを評価するように設計されています。びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）のリスクがあります。 R-CHOP（±レナリドマイド）による導入治療は、合計で最大6～8治療サイクル（21日サイクル）続き、デュルバルマブの地固めを含む治験治療の総期間は最大12か月続きます。

2017 年 9 月 5 日、米国 FDA はこの研究に対して部分的な臨床保留を発行し、その結果、アーム B (デュルバルマブ + レナリドマイド + R-CHOP) への登録が中止されました。 米国 FDA の部分臨床保留後、新たに適格な参加者がアーム A (デュルバルマブ + R-CHOP) に登録されました。

調査の概要

状態

完了

条件

介入・治療

詳細な説明

この研究研究は、これまで治療を受けていない高リスクびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）の参加者を対象に実施されています。 高リスク DLBCL 患者は通常、治療成績が不十分です。 したがって、現在使用されている寛解導入療法（R-CHOP）に新規薬剤を追加することは、この疾患環境での治療成績を改善するための合理的なアプローチです。

前臨床および臨床観察に基づいて、PD 1/PD L1 経路が DLBCL の病態生理学に関与しているため、デュルバルマブは DLBCL に対して活性を有すると仮説が立てられています。 特に、デュルバルマブの追加は、高リスク DLBCL サブタイプに対する R-CHOP の抗腫瘍活性を増強する可能性があります。

デュルバルマブの安全性はすでに調査されています。 ただし、DLBCL におけるデュルバルマブの臨床経験は限られているため、研究は 2 つの段階に分けられます。

  • 2 つの治療群のそれぞれに少なくとも 10 人の被験者が含まれるまで、治療の組み合わせの安全性を評価するための安全性導入ステージ
  • 治療の組み合わせの臨床活性を分析する拡張段階

一次結果の完了日以降に掲載された結果は、2018 年 8 月 2 日のデータベースのカットオフに基づいています。

研究の種類

介入

入学 (実際)

46

段階

  • フェーズ2

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • アメリカ
    • Arizona
      • Gilbert、Arizona、アメリカ、85234
        • Banner MD Anderson Cancer Center
    • Indiana
      • Fort Wayne、Indiana、アメリカ、46845
        • Parkview Research Center
    • Minnesota
      • Rochester、Minnesota、アメリカ、55905
        • Mayo Clinic
    • New York
      • Buffalo、New York、アメリカ、14263
        • Roswell Park Cancer Institute
      • Rochester、New York、アメリカ、14642
        • University of Rochester Medical Center
    • Ohio
      • Columbus、Ohio、アメリカ、43219
        • Mid Ohio Oncology Hematology Inc
    • Washington
      • Seattle、Washington、アメリカ、98104
        • Swedish Cancer Institute
  • イギリス
      • Birmingham、イギリス、B15 2TH
        • University Hospital Birmingham
      • London、イギリス、SW3 6JJ
        • Royal Marsden Hospital
      • Oxford、イギリス、0X3 7LE
        • Oxford University Hospitals NHS Trust- Churchill Hospital-Oxford Centre for Respiratory Medicine
  • エストニア
      • Tallinn、エストニア、13419
        • (North Estonia Medical Centre) - Onkoloogia-ja Hematoloogiakliinik
      • Tartu、エストニア、51014
        • Tartu University Hospital
  • オーストリア
      • Innsbruck、オーストリア、6020
        • Innsbruck Medical University Department of Internal Medicine
      • Salzburg、オーストリア、5020
        • Landeskrankenhaus Salzburg
      • Vienna、オーストリア、1190
        • Medical University of Vienna Internalmedicine 1, Hematology
      • Vienna、オーストリア、1190
        • Local Institution - 101
      • Wien、オーストリア、1140
        • Hanusch Krankenhaus
  • デンマーク
      • Arhus C、デンマーク、DK-8000
        • Aarhus Sygehus
      • Copenhagen、デンマーク、2100
        • Rigshospitalet, Kobenhavns Universitet - Centre for Clinical Intervention Research - The Copenhagen
      • Odense C、デンマーク、DK5000
        • Odense Universitetshospital

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

18年歳以上 (大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

説明

包含基準:

  1. CD20+びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫。
  2. アナーバーのステージ 3 または 4、または巨大な疾患を伴うステージ 2
  3. 高いまたは高い中等度の疾患リスク。
  4. 過去に抗リンパ腫治療を受けていない。
  5. 被験者は生検を受ける意欲があり、受けることができます。
  6. 研究者は、R-CHOP 免疫化学療法が適切であると考えています。
  7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスは 0 ～ 2。
  8. 適切な血液学検査結果 (絶対好中球数 ≥ 1.5 * 10^9/L、血小板数 ≥ 75 * 10^9/L、ヘモグロビン ≥ 10.0 g/dL)。
  9. 適切な生化学検査結果 (アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST/SGOT) およびアラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT/SGPT) ≤ 3.0 * 正常の上限、ビリルビン ≤ 2.0 mg/dL、クレアチニン クリアランス ≥ 40 mL/min)。
  10. 二次元的に測定可能な疾患 (> 2.0 cm)。
  11. 対象は効果的な避妊法を使用しています。

除外基準:

  1. びまん性大細胞型B細胞リンパ腫以外のリンパ腫の診断。
  2. 複合性リンパ腫または形質転換リンパ腫。
  3. リンパ腫による一次性または二次性の中枢神経系の関与。
  4. B型肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、またはC型肝炎ウイルスによる血清陽性または活動性ウイルス感染。
  5. 5年以上無病でない限り、他の悪性腫瘍の病歴。
  6. 左心室駆出率 < 50%。
  7. 末梢神経障害≧グレード2。
  8. -レナリドマイド、またはCTLA-4、PD-1、またはPD-L1に対するモノクローナル抗体の以前の使用。
  9. 血栓塞栓症を発症するリスクが高く、静脈血栓塞栓症の予防策を希望しない人。
  10. 過去3年以内に活動性の自己免疫疾患または炎症疾患が報告されている。
  11. 治療開始前28日以内に免疫抑制剤を現在または以前に使用している。

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：非ランダム化
  • 介入モデル：並列代入
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：DUR + R-CHOP

各21日サイクルの1日目に、参加者はデュルバルマブ1125mgを静脈内(IV)投与され、続いてR-CHOP(IV)リツキシマブ375mg/m^2、ドキソルビシン50mg/m^2、ビンクリスチン1.4mg/m^2(最大用量は合計2.0 mg)、シクロホスファミドは750 mg/m^2)。参加者にはまた、1日目から5日目までプレドニゾン/プレドニゾロン100mgを毎日経口またはIV投与した。導入治療は合計6～8サイクル継続した。

完全奏効または部分奏効を達成した参加者は、各28日サイクルの1日目にデュルバルマブ単独療法1500mgを静注することからなる地固め療法を合計12か月間継続する。
薬：デュルバルマブ

デュルバルマブは、静脈内 (IV) 注射によって注入される 50 mg/mL の濃度で 500 mg (名目) のデュルバルマブを含む溶液として、使い捨てバイアルで供給されました。

各治療サイクル（導入期間および地固め期間）の 1 日目は、デュルバルマブの IV 投与で始まり、その後、注入後に 2 時間の観察期間が続きました。

他の名前：
  • MEDI4736
  • インフィンジ™
  • デュア
薬：リツキシマブ
デュルバルマブの注入に続いて、リツキシマブを静脈内投与した。 リツキシマブの投与は、地域の臨床慣行に従って、連続 2 日間に分割して行うことができます。 この臨床研究では、リツキシマブの急速注入は許可されていませんでした。
他の名前：
  • リツキサン®
薬：ドキソルビシン
ＩＶによって投与されるＣＨＯＰ療法の構成要素。 リツキシマブに続いてCHOP療法が実施された。
他の名前：
  • アドリアマイシン
薬：ビンクリスチン
ＩＶによって投与されるＣＨＯＰ療法の構成要素。 リツキシマブに続いてCHOP療法が実施された。
他の名前：
  • オンコビン
  • ロイロクリスチン
薬：シクロホスファミド
ＩＶによって投与されるＣＨＯＰ療法の構成要素。 リツキシマブに続いてCHOP療法が実施された。
他の名前：
  • シトキサン
  • シトホスファン
薬：プレドニン

プレドニゾンは、各サイクルの 1 日目に IV 点滴または経口 (PO) として投与され、続いて 2 ～ 5 日目に PO 投与されました。

プレドニゾンは、CHOP療法の他の薬剤の前に投与することもできます。 これは、R2-CHOP治療群におけるレナリドマイド投与後に投与されました。

他の名前：
  • コルチコステロイド
  • プレドニゾロン
実験的：DUR + R2-CHOP

参加者は、デュルバルマブと R-CHOP を組み合わせた研究を開始します (Arm DUR + R-CHOP で説明されているとおり)。 DLBCL 起始細胞サブタイプに基づいて (通常、テストはサイクル 1 と 2 の間に行われます)、ABC サブタイプを持つ参加者は、デュルバルマブと R2-CHOP の併用による研究を継続します。 各 21 日サイクルの 1 日目に、参加者はデュルバルマブ 1125 mg を静脈内 (IV) 投与され、その後 R-CHOP が投与されました。 参加者には、1日目から5日目までプレドニゾン/プレドニゾロン100mgを毎日経口またはIV投与した。さらに、各21日サイクルの1日目から14日目まで毎日経口レナリドマイド15mgを投与した。 導入治療は合計6～8サイクル継続した。

完全奏効または部分奏効を達成した参加者は、各28日サイクルの1日目にデュルバルマブ単独療法1500mgを静注することからなる地固め療法を合計12か月間継続する。

アーム B への登録は中止されました。
薬：デュルバルマブ

デュルバルマブは、静脈内 (IV) 注射によって注入される 50 mg/mL の濃度で 500 mg (名目) のデュルバルマブを含む溶液として、使い捨てバイアルで供給されました。

各治療サイクル（導入期間および地固め期間）の 1 日目は、デュルバルマブの IV 投与で始まり、その後、注入後に 2 時間の観察期間が続きました。

他の名前：
  • MEDI4736
  • インフィンジ™
  • デュア
薬：リツキシマブ
デュルバルマブの注入に続いて、リツキシマブを静脈内投与した。 リツキシマブの投与は、地域の臨床慣行に従って、連続 2 日間に分割して行うことができます。 この臨床研究では、リツキシマブの急速注入は許可されていませんでした。
他の名前：
  • リツキサン®
薬：ドキソルビシン
ＩＶによって投与されるＣＨＯＰ療法の構成要素。 リツキシマブに続いてCHOP療法が実施された。
他の名前：
  • アドリアマイシン
薬：ビンクリスチン
ＩＶによって投与されるＣＨＯＰ療法の構成要素。 リツキシマブに続いてCHOP療法が実施された。
他の名前：
  • オンコビン
  • ロイロクリスチン
薬：シクロホスファミド
ＩＶによって投与されるＣＨＯＰ療法の構成要素。 リツキシマブに続いてCHOP療法が実施された。
他の名前：
  • シトキサン
  • シトホスファン
薬：プレドニン

プレドニゾンは、各サイクルの 1 日目に IV 点滴または経口 (PO) として投与され、続いて 2 ～ 5 日目に PO 投与されました。

プレドニゾンは、CHOP療法の他の薬剤の前に投与することもできます。 これは、R2-CHOP治療群におけるレナリドマイド投与後に投与されました。

他の名前：
  • コルチコステロイド
  • プレドニゾロン
薬：レナリドミド
レナリドマイドは、DUR+R2-CHOP 治療群の 1 ～ 14 日目にのみ、カプセルの形で経口投与されました。
他の名前：
  • レブリミド®

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
導入療法終了時に完全奏効（CR）を達成した参加者の割合
時間枠：治験薬の最初の投与から導入療法の終了まで（1日目から26週まで - 導入期間の最大期間）。
一次有効性解析では、有効性評価対象集団における導入療法終了時の完全奏効率（CRR）を歴史的対照と比較して評価した。 治療に対する反応は、2014 年の非ホジキンリンパ腫 (NHL) に対する国際作業グループ (IWG) 反応基準 (Cheson、2014) に従って評価されました。 CRは、完全な代謝反応と、標的リンパ節/リンパ節塊が最長直径1.5cm以下に退縮し、新たな病変がないこと、リンパ節が正常なサイズに退縮していること、脾腫がないこと、および骨髄病変がないことを示すX線写真の証拠として定義された。 Clopper-Pearson の両側 95% 信頼区間が報告されます。 有効性評価対象集団における導入療法完了時の完全奏効率の信頼区間の下限が 55% を超える場合、主要エンドポイントの帰無仮説は棄却されました。
治験薬の最初の投与から導入療法の終了まで（1日目から26週まで - 導入期間の最大期間）。

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
導入中に反応があり、地固め療法を継続した参加者の割合（データベースの締切日：2018年8月2日）
時間枠：治験薬の初回投与から強化期間中の少なくとも1サイクルの完了まで（1日目から52週まで）
導入終了時に部分奏効（PR）または完全奏効（CR）を達成し、有効性評価対象集団において強化期間まで継続した参加者の割合を、歴史的対照と比較した方法で示したもの。 治療に対する反応は、2014 年の非ホジキンリンパ腫 (NHL) に対する国際作業グループ (IWG) 反応基準 (Cheson、2014) に従って評価されました。 CR は結果 #1 で定義されました。 PR は、部分的な代謝反応と、最大 6 つの測定可能な標的リンパ節および節外部位の垂直直径 (SPD) の合計が 50% 以上減少していることを示す X 線写真の証拠として定義され、新たな病変はなく、脾臓の長さが正常を超えて 50% 以上退縮していなければならない、残存骨髄関与はベースラインより改善されました。 Clopper-Pearson の両側 95% 信頼区間が報告されます。 全被験者のうち地固め療法を継続する被験者の割合の信頼区間の下限値を満たした場合、帰無仮説は棄却されました。
治験薬の初回投与から強化期間中の少なくとも1サイクルの完了まで（1日目から52週まで）
免疫組織化学 (IHC) CD8 T 細胞密度のバイオマーカー部分集団において臨床反応を達成した参加者の割合
時間枠：バイオマーカー生検: -28 日目から -1 日目。臨床反応：治験薬の初回投与から導入療法終了まで（1日目から26週目まで - 導入期間の最長期間）。
選択されたバイオマーカーは、デュルバルマブなどの他の抗PD1または抗PDL1研究における反応と関連しているため、分析のデータには、登録した研究群に関係なく、デュルバルマブを受けたすべての参加者が含まれます。 CD8 T 細胞密度を定量化するために、ベースライン腫瘍生検に対して IHC 分析を実行しました。 「高い」値を持つ参加者、つまり、対応する分析方法を使用した市販の DLBCL サンプルで見つかった 774 細胞/mm^2 の中央値として定義される閾値を超える参加者は、デュルバルマブによる治療に対する反応者であると予測されました。 完全奏効の定義は、主要結果で使用されたものです。
バイオマーカー生検: -28 日目から -1 日目。臨床反応：治験薬の初回投与から導入療法終了まで（1日目から26週目まで - 導入期間の最長期間）。
免疫組織化学 (IHC) プログラムされたデスリガンド - 1 (PDL1) のバイオマーカー部分集団において臨床反応を達成した参加者の割合 合計割合
時間枠：バイオマーカー生検: -28 日目から -1 日目。臨床反応：治験薬の初回投与から導入療法終了まで（1日目から26週目まで - 導入期間の最長期間）。
選択されたバイオマーカーは、デュルバルマブなどの他の抗PD1または抗PDL1研究における反応と関連しているため、分析のデータには、登録した研究群に関係なく、デュルバルマブを受けたすべての参加者が含まれます。 CD8 T 細胞密度を定量化するために、ベースライン腫瘍生検に対して IHC 分析を実行しました。 「高い」値を持つ参加者、つまり、対応する分析方法を使用した市販の DLBCL サンプルで見つかった 774 細胞/mm^2 の中央値として定義される閾値を超える参加者は、デュルバルマブによる治療に対する反応者であると予測されました。 完全奏効の定義は、主要結果で使用されたものです。
バイオマーカー生検: -28 日目から -1 日目。臨床反応：治験薬の初回投与から導入療法終了まで（1日目から26週目まで - 導入期間の最長期間）。
免疫組織化学 (IHC) プログラムデスリガンド - 1 (PDL1) のバイオマーカー部分集団において臨床反応を達成した参加者の割合 腫瘍細胞の割合
時間枠：バイオマーカー生検: -28 日目から -1 日目。臨床反応：治験薬の初回投与から導入療法終了まで（1日目から26週目まで - 導入期間の最長期間）。
選択されたバイオマーカーは、デュルバルマブなどの他の抗PD1または抗PDL1研究における反応と関連しているため、分析のデータには、登録した研究群に関係なく、デュルバルマブを受けたすべての参加者が含まれます。 CD8 T 細胞密度を定量化するために、ベースライン腫瘍生検に対して IHC 分析を実行しました。 「高い」値を持つ参加者、つまり、対応する分析方法を使用した市販の DLBCL サンプルで見つかった 774 細胞/mm^2 の中央値として定義される閾値を超える参加者は、デュルバルマブによる治療に対する反応者であると予測されました。 完全奏効の定義は、主要結果で使用されたものです。
バイオマーカー生検: -28 日目から -1 日目。臨床反応：治験薬の初回投与から導入療法終了まで（1日目から26週目まで - 導入期間の最長期間）。
リボ核酸 (RNA) 配列データからのインターフェロン ガンマ スコア (IFNG スコア) のバイオマーカー部分母集団において臨床反応を達成した参加者の割合
時間枠：バイオマーカー生検: -28 日目から -1 日目。臨床反応：治験薬の初回投与から導入療法終了まで（1日目から26週目まで - 導入期間の最長期間）。
選択されたバイオマーカーは、デュルバルマブなどの他の抗PD1または抗PDL1研究における反応と関連しているため、分析のデータには、登録した研究群に関係なく、デュルバルマブを受けたすべての参加者が含まれます。 CD8 T 細胞密度を定量化するために、ベースライン腫瘍生検に対して IHC 分析を実行しました。 「高い」値を持つ参加者、つまり、対応する分析方法を使用した市販の DLBCL サンプルで見つかった 774 細胞/mm^2 の中央値として定義される閾値を超える参加者は、デュルバルマブによる治療に対する反応者であると予測されました。 完全奏効の定義は、主要結果で使用されたものです。
バイオマーカー生検: -28 日目から -1 日目。臨床反応：治験薬の初回投与から導入療法終了まで（1日目から26週目まで - 導入期間の最長期間）。
治療中の緊急有害事象（TEAE）のある参加者
時間枠：治験薬の初回投与日から、デュルバルマブの最終投与後90日以内、または治験薬（IP）の最終投与後28日のいずれか長い方の日まで。 （最長約72週間）
AE とは、研究中に出現または悪化する可能性のある、有害な、意図しない、または望ましくない医学的出来事です。 重篤な AE とは、任意の用量で発生し、以下のような AE を指します。 • 生命を脅かすもの。 • 既存の入院患者の入院が必要または延長される。 • 持続的または重大な障害/無能力が生じる。 • 先天異常/先天性欠損症である。 • 重要な医療事象となる。 研究者は、各 AE と治験薬の関係を評価し、国立がん研究所 (NCI) の有害事象共通用語基準 (CTCAE、バージョン 4.03) に従って重症度を等級付けしました。 - グレード 1 = 軽度 (活動または介入に制限なし) ; - グレード 2 = 中程度 (活動に何らかの制限があり、医学的介入は必要ないか、最小限しか必要ありません)。 - グレード 3 = 重度 (活動の顕著な制限、医療介入が必要、入院の可能性がある)。 - グレード 4 = 生命を脅かすもの。 - グレード 5 = 死亡。 知的財産との関係は調査者によって判断されます。
治験薬の初回投与日から、デュルバルマブの最終投与後90日以内、または治験薬（IP）の最終投与後28日のいずれか長い方の日まで。 （最長約72週間）

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

Celgene

捜査官

  • スタディディレクター：Bristol-Myers Squibb、Bristol-Myers Squibb

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

便利なリンク

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2017年2月28日

一次修了 (実際)

2022年4月24日

研究の完了 (実際)

2022年4月24日

試験登録日

最初に提出

2016年12月22日

QC基準を満たした最初の提出物

2016年12月22日

最初の投稿 (見積もり)

2016年12月28日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2023年5月22日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2023年4月24日

最終確認日

2023年4月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • MEDI4736-DLBCL-001
  • 2015-005173-20 (EudraCT番号)

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

はい

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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