一项评估 A 型血友病参与者每 4 周服用 Emicizumab 的疗效、安全性、药代动力学和药效学的研究 (HAVEN 4)
2022年12月13日 更新者：Hoffmann-La Roche
一项多中心、开放标签、III 期研究，以评估每 4 周 (Q4W) 一次 Emicizumab 在 A 型血友病患者中的疗效、安全性、药代动力学和药效学
这项多中心、开放标签、非随机研究将评估以每 4 周 6 毫克/千克 (mg/kg) 的剂量服用 emicizumab 的疗效、安全性、药代动力学和药效学，用于有或没有抑制剂的血友病 A 参与者针对因子 VIII (FVIII)。
该研究由两部分组成：药代动力学 (PK) 试运行部分，然后是扩展部分。
研究概览
研究类型
介入性
注册 (实际的)
48
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Hokkaido、日本、060-8648
- Hokkaido University Hospital
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Nara、日本、634-8522
- Nara Medical University Hospital
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Tokyo、日本、160-0023
- Tokyo Medical University Hospital
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Tokyo、日本、157-8535
- National Center for Child Health and Development
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Bruxelles、比利时、1200
- Cliniques Universitaires St-Luc
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Leuven、比利时、3000
- UZ Leuven Gasthuisberg
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Warsaw、波兰、02-776
- Instytut Hematologii i Transfuzjologii; Klinika Zaburzeń Hemostazy i Chorób Wewnętrznych
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Wrocław、波兰、50-367
- Uniwersytecki Szpital Kliniczny; Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku
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Queensland
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Brisbane、Queensland、澳大利亚、4029
- Royal Brisbane Hospital; Clinical Haematology
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South Australia
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Adelaide、South Australia、澳大利亚、5000
- Royal Adelaide Hospital; Haematology Clinical Trials
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California
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Sacramento、California、美国、95817
- University of California Davis
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Indiana
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Indianapolis、Indiana、美国、46260
- Indiana Hemophilia & Thrombosis center
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Michigan
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Ann Arbor、Michigan、美国、48109
- University of Michigan, C.S. Mott Children's Hospital
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North Carolina
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Chapel Hill、North Carolina、美国、27514
- Univ of N Carolina Chapel Hill; Hematology/Oncology
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Madrid、西班牙、28046
- Hospital Universitario la Paz; Servicio de Hematologia
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Sevilla、西班牙、41013
- Hospital Universitario Virgen del Rocio; Servicio de Hematologia
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Valencia、西班牙、46026
- Hospital Universitario la Fe; Servicio de Hematologia
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
12年 及以上 (孩子、成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 筛选时体重大于或等于（>/=）40公斤（kg）
- 严重先天性 A 型血友病或 FVIII 抑制物 A 型血友病的诊断
- 使用 rFVIIa 或愿意改用重组活化因子 VII (rFVIIa) 作为治疗突破性出血的主要旁路剂的参与者
- 筛选期间的 FVIII 抑制剂测试，滴度结果可在首次给予研究药物之前获得
- 没有 FVIII 抑制剂的参与者，即小于 (<) 0.6 Bethesda 单位每毫升 [BU/mL]；< 1.0 BU/mL 仅适用于抑制剂检测的历史灵敏度截止值为 1.0 BU/mL 的实验室，他们成功完成了免疫耐受性诱导 (ITI) 必须在筛选前至少 5 年进行，并且必须没有抑制物复发（永久或暂时）的证据，检测到抑制物大于 (>) 0.6 BU/mL（仅 > 1.0 BU/mL对于具有 1.0 BU/mL 抑制剂检测历史灵敏度截止值的实验室）自 ITI 以来
- 足够的血液学、肝和肾功能
排除标准：
- 除血友病 A 外的遗传性或获得性出血性疾病
- 正在进行或计划中的 ITI 治疗； ITI 失败的参与者将有资格在第一次 emicizumab 给药前进行 72 小时的清除期
- 根据研究者的判断，筛选前 48 周内有非法药物或酒精滥用史
- 根据研究者的判断，具有血栓性微血管病 (TMA) 高风险的参与者（例如，既往有 TMA 病史或家族史）
- 既往（过去 12 个月内）或目前接受过血栓栓塞性疾病治疗（既往导管相关血栓形成除外，目前尚未进行抗血栓治疗）或血栓栓塞性疾病征象
- 目前可能增加出血或血栓形成风险的其他情况（例如，某些自身免疫性疾病）
- 与单克隆抗体疗法或 emicizumab 注射液成分相关的临床显着超敏反应史
- 已知 HIV 感染伴分化簇 (CD) 4 个细胞计数 <200 个细胞/微升（细胞/mcL）
- 入组时使用全身免疫调节剂（例如干扰素）或计划在研究期间使用，抗逆转录病毒治疗除外
- 伴随疾病、状况、筛选评估或实验室测试的显着异常，或可能干扰研究进行的治疗，或研究者认为会给参与者服用研究药物带来额外的不可接受的风险
- 研究期间怀孕或哺乳或打算怀孕
- 研究药物开始前 7 天内血清妊娠试验结果呈阳性的女性
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：预防
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：Emicizumab：PK 磨合队列
参与者接受 emicizumab 皮下注射 (SC)，剂量为 6 mg/kg，每 4 周一次，无负荷剂量，持续至少 24 周。
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Emicizumab 将根据各组中描述的剂量和时间表进行给药。
在预防性使用 emicizumab 至少 24 周后，emicizumab 出血控制不佳的个体（根据方案定义的标准）有机会每周将剂量增加至 3 mg/kg。
协议版本 5（2019 年 12 月 20 日）实施后，治疗持续时间延长。
在这项研究延长期间，参与者有机会改用首选的 emicizumab 给药方案（每周 1.5 mg/kg，每 2 周 3 mg/kg，或每 4 周 6 mg/kg），以便为他们提供与 emicizumab 相同的灵活性与商业产品。
其他名称：
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实验性的：Emicizumab：扩展队列
参与者在前 4 周内每周接受一次 3 mg/kg 负荷剂量的 emicizumab 皮下注射 (SC)，然后每 4 周接受一次 6 mg/kg emicizumab SC 维持剂量，持续至少 24 周。
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Emicizumab 将根据各组中描述的剂量和时间表进行给药。
在预防性使用 emicizumab 至少 24 周后，emicizumab 出血控制不佳的个体（根据方案定义的标准）有机会每周将剂量增加至 3 mg/kg。
协议版本 5（2019 年 12 月 20 日）实施后，治疗持续时间延长。
在这项研究延长期间，参与者有机会改用首选的 emicizumab 给药方案（每周 1.5 mg/kg，每 2 周 3 mg/kg，或每 4 周 6 mg/kg），以便为他们提供与 emicizumab 相同的灵活性与商业产品。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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扩展部分：治疗出血的年化出血率 (ABR)
大体时间：从基线到至少 24 周
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有效期内治疗的出血次数以年化出血率 (ABR) 的形式表示，该比率使用负二项式回归模型进行分析，以有效期作为偏移量以解释随访时间的差异。
如果出血后直接（即没有干预出血）使用报告为“治疗出血”的血友病药物，则出血被认为是“已治疗的出血”，无论治疗与前一次出血之间的时间间隔如何。
一次取血和此后以及新取血开始之前的第一次治疗被认为是成对的，但以下情况除外：如果在同一日历日发生多次取血，则认为后续治疗适用于这些多次取血中的每一次。
实施 72 小时规则：如果第二次出血发生在第一次出血的最后一次治疗后 72 小时内，则两次相同类型和相同解剖位置的出血计为一次出血。
不包括由于手术/程序引起的出血。
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从基线到至少 24 周
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扩展部分：所有出血的年化出血率 (ABR)
大体时间：从基线到至少 24 周
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有效期内所有出血的次数以年化出血率 (ABR) 的形式表示，该比率使用负二项式回归模型进行分析，以有效期作为偏移量以说明随访时间的差异（即，每个参与者都留在研究中）。
在此结果测量中，包括所有出血，无论是否使用凝血因子进行治疗，但以下情况除外：由于手术/程序引起的出血被排除在外。
由于“所有出血”包括治疗和未治疗的出血，因此 72 小时规则分别针对治疗和未治疗的出血实施。
对于治疗过的出血，72 小时规则的实施完全按照“治疗过的出血”结果测量的定义。
对于未治疗的出血，72 小时规则是通过计算从出血本身算起的 72 小时无治疗期来实施的。
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从基线到至少 24 周
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扩展部分：经治疗的自发性出血的年化出血率 (ABR)
大体时间：从基线到至少 24 周
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在疗效期间治疗的自发性出血次数以年化出血率 (ABR) 的形式表示，该比率使用负二项式回归模型进行分析，以疗效期间作为偏移量以说明随访时间的差异（即时间每个参与者都留在研究中）。
如果没有其他已知的促成因素，如外伤或手术/手术，则出血被归类为“自发性”。
“经治疗的自发性出血”是也满足经治疗的出血条件的自发性出血（定义参见 ABR for Treated Bleeds）。
满足 72 小时规则的治疗出血包括在自发性出血的分析中。
不包括由于手术/程序引起的出血。
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从基线到至少 24 周
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扩展部分：治疗关节出血的年化出血率 (ABR)
大体时间：从基线到至少 24 周
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疗效期间治疗的关节出血次数以年化出血率 (ABR) 的形式表示，使用负二项式回归模型进行分析，疗效期间作为偏移量以说明随访时间的差异（即时间每个参与者都留在研究中）。
“关节出血”定义为报告为“关节”类型的出血，并且至少有以下症状之一：关节处皮肤肿胀或发热增加和/或疼痛加剧、运动范围缩小或困难使用联合与基线进行比较。
“经治疗的关节出血”是也满足经治疗的出血条件的关节出血（定义参见 ABR for Treated Bleeds）。
满足 72 小时规则的治疗出血包括在关节出血的分析中，不包括由于手术/程序引起的出血。
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从基线到至少 24 周
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扩展部分：治疗目标关节出血的年化出血率 (ABR)
大体时间：从基线到至少 24 周
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在疗效期间治疗的目标关节出血次数以年化出血率 (ABR) 的形式表示，该比率使用负二项式回归模型进行分析，以疗效期间作为偏移量以说明随访时间的差异（即，每个参与者留在研究中的时间）。
“目标关节出血”定义为目标关节中的关节出血，目标关节是在进入研究前的最后 24 周内至少发生 3 次出血的关节位置。
“经治疗的目标关节出血”是也满足经治疗的出血条件的目标关节出血（定义参见 ABR for Treated Bleeds）。
不包括由于手术/程序引起的出血。
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从基线到至少 24 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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扩展部分：成人参与者（≥18 岁）血友病 A 生活质量 (Haem-A-QoL) 问卷总分从基线到第 25 周的变化
大体时间：基线，第 25 周
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Haem-A-QoL 是一份患者报告的问卷，专为患有血友病的成年参与者设计。
它由10个维度（身体健康、运动与休闲、学校与工作、血友病应对、计划生育、感受、人际关系、治疗、自我观、未来展望）和代表总分的量表46个项目组成。
根据五个选项对项目进行评分：从不、很少、有时、经常或一直；尽管对于某些项目也有“不适用”选项。
量表分数范围从 0 到 100，分数越低，生活质量越好。
总分下降 7 分或更多被定义为具有临床意义的改善的阈值。
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基线，第 25 周
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扩展部分：成人参与者（≥18 岁）从基线到第 25 周血红素-A-QoL 问卷总分有临床意义改善的百分比
大体时间：基线，第 25 周
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Haem-A-QoL 是一份患者报告问卷，专为患有血友病的成年参与者设计。
它由10个维度（身体健康、运动与休闲、学校与工作、血友病应对、计划生育、感受、人际关系、治疗、自我观、未来展望）和代表总分的量表46个项目组成。
根据五个选项对项目进行评分：从不、很少、有时、经常或一直；尽管对于某些项目也有“不适用”选项。
量表分数范围从 0 到 100，分数越低，生活质量越好。
总分下降 7 分或更多被定义为具有临床意义的改善的阈值。
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基线，第 25 周
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扩展部分：成人参与者（≥18 岁）Haem-A-QoL 问卷身体健康评分从基线到第 25 周的变化
大体时间：基线，第 25 周
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Haem-A-QoL 是一份患者报告的问卷，专为患有血友病的成年参与者设计。
它由10个维度（身体健康、运动与休闲、学校与工作、血友病应对、计划生育、感受、人际关系、治疗、自我观、未来展望）和代表总分的量表46个项目组成。
根据五个选项对项目进行评分：从不、很少、有时、经常或一直；尽管对于某些项目也有“不适用”选项。
量表分数范围从 0 到 100，分数越低，生活质量越好。
身体健康评分下降 10 分或更多被定义为具有临床意义的改善的阈值。
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基线，第 25 周
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扩展部分：从基线到第 25 周，Haem-A-QoL 问卷身体健康评分中具有临床意义改善的成人参与者（≥18 岁）的百分比
大体时间：基线，第 25 周
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Haem-A-QoL 是一份患者报告的问卷，专为患有血友病的成年参与者设计。
它由10个维度（身体健康、运动与休闲、学校与工作、血友病应对、计划生育、感受、人际关系、治疗、自我观、未来展望）和代表总分的量表46个项目组成。
根据五个选项对项目进行评分：从不、很少、有时、经常或一直；尽管对于某些项目也有“不适用”选项。
量表分数范围从 0 到 100，分数越低，生活质量越好。
身体健康评分下降 10 分或更多被定义为具有临床意义的改善的阈值。
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基线，第 25 周
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扩展部分：青少年参与者（12-17 岁）血友病生活质量简表 (Haemo-QoL-SF) 问卷总分从基线到第 25 周的变化
大体时间：基线，第 25 周
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Haemo-QoL-SF 是在一系列与年龄相关的问卷中开发的，用于测量患有血友病的儿童和青少年的健康相关生活质量 (HRQoL)。
在这项研究中，为青少年选择了包含 35 个项目的大龄儿童的简短版本。
根据五个选项对项目进行评分：从不、很少、有时、经常或一直。
该版本涵盖九个被认为与儿童 HRQoL 相关的维度（身体健康、感受、对自己、家人、朋友、其他人、运动和学校的看法、处理血友病和治疗）。
量表分数范围从 0 到 100，分数越低表示 HRQoL 越好。
鉴于青少年参与者人数较少，应谨慎解释 Haemo-QoL-SF 问卷的结果。
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基线，第 25 周
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扩展部分：欧洲生活质量-5维-5级（EQ-5D-5L）问卷视觉模拟量表（VAS）评分从基线到第25周的变化
大体时间：基线，第 25 周
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EQ-5D-5L 是一份自我报告的健康状况问卷，由六个问题组成，用于计算用于健康经济分析的健康效用分数。
EQ-5D-5L 有两个组成部分：一个包含五项的健康状况概况，用于评估活动能力、自我护理、日常活动、疼痛/不适和焦虑/抑郁，用于获得指数效用分数，以及一个测量健康状况的视觉模拟量表 (VAS)。
VAS 旨在以 0 到 100 的等级对参与者当前的健康状况进行评分，其中 0 代表可想象的最差健康状况，100 代表可想象的最佳健康状况。
VAS 评分增加 7 分或更高被定义为有意义改善的阈值。
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基线，第 25 周
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扩展部分：在 EQ-5D-5L 问卷 VAS 评分中从基线到第 25 周有有意义改善的参与者百分比
大体时间：基线，第 25 周
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EQ-5D-5L 是一份自我报告的健康状况问卷，由六个问题组成，用于计算用于健康经济分析的健康效用分数。
EQ-5D-5L 有两个组成部分：一个包含五项的健康状况概况，用于评估活动能力、自我护理、日常活动、疼痛/不适和焦虑/抑郁，用于获得指数效用分数，以及一个测量健康状况的视觉模拟量表 (VAS)。
VAS 旨在以 0 到 100 的等级对参与者当前的健康状况进行评分，其中 0 代表可想象的最差健康状况，100 代表可想象的最佳健康状况。
VAS 评分增加 7 分或更高被定义为有意义改善的阈值。
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基线，第 25 周
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扩展部分：EQ-5D-5L 问卷指数效用分数从基线到第 25 周的变化
大体时间：基线，第 25 周
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EQ-5D-5L 是一份自我报告的健康状况问卷，由六个问题组成，用于计算用于健康经济分析的健康效用分数。
EQ-5D-5L 有两个组成部分：一个包含五项的健康状况概况，用于评估活动能力、自我护理、日常活动、疼痛/不适和焦虑/抑郁，用于获得指数效用分数，以及一个测量健康状况的视觉模拟量表 (VAS)。
已发布的加权系统允许为指数效用评分创建一个单一的汇总评分，其中总评分范围为 0 到 1，评分较低表示功能障碍程度较高。
Index Utility Score 增加 0.07 分或更高被定义为有意义改进的阈值。
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基线，第 25 周
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扩展部分：从基线到第 25 周，EQ-5D-5L 问卷调查指数效用分数有显着改善的参与者百分比
大体时间：基线，第 25 周
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EQ-5D-5L 是一份自我报告的健康状况问卷，由六个问题组成，用于计算用于健康经济分析的健康效用分数。
EQ-5D-5L 有两个组成部分：一个包含五项的健康状况概况，用于评估活动能力、自我护理、日常活动、疼痛/不适和焦虑/抑郁，用于获得指数效用分数，以及一个测量健康状况的视觉模拟量表 (VAS)。
已发布的加权系统允许为指数效用评分创建一个单一的汇总评分，其中总评分范围为 0 到 1，评分较低表示功能障碍程度较高。
Index Utility Score 增加 0.07 分或更高被定义为有意义改进的阈值。
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基线，第 25 周
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扩展部分：前四个星期内请假天数占预计上班天数的比例
大体时间：基线、第 13 周和第 25 周的给药前
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参加研究扩展部分的参与者在每个时间点报告了离开工作的天数（即，错过工作的天数）和前四个星期的预期工作天数，每次都在此处报告点为离开工作天数与预期工作天数的比例。
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基线、第 13 周和第 25 周的给药前
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扩展部分：前四个星期离校天数与预计在校天数的比例
大体时间：基线、第 13 周和第 25 周的给药前
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参加研究扩展部分的参与者在每个时间点报告了离校天数（即缺课天数）和前四个星期的预期上学天数，此处报告为比例离校天数与预计在校天数的比值。
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基线、第 13 周和第 25 周的给药前
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扩展部分：住院天数
大体时间：从基线到至少 24 周的治疗（中位 [最小-最大] 观察时间：25.57 [24.1-29.4] 周）
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从基线到至少 24 周的治疗（中位 [最小-最大] 观察时间：25.57 [24.1-29.4] 周）
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扩展部分：使用 Emicizumab 偏好调查评估的偏爱新的 Emicizumab 皮下 (SC) 治疗或他们之前的血友病静脉 (IV) 治疗或没有偏好的参与者百分比
大体时间：第 17 周给药前
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Emicizumab 偏好调查是由申办者开发的适合目的的调查问卷，用于记录参与者对静脉内 (IV) 因子 VIIII (FVIII) 或皮下 (SC) emicizumab 治疗的偏好，或者没有偏好。
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第 17 周给药前
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PK 磨合部分：达到 Emicizumab 最大观察血浆浓度 (Tmax) 的时间
大体时间：第 1 周第 1 天给药前（0 小时）和给药后 8 小时，以及第 1 周第 3 和 5 天，第 2 周第 8 和 11 天，第 3 周第 15 和 18 天，第 4 周第 22 和 25 天，以及第 5 周的第 1 天， 21、22、23、24 和 25
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第 1 周第 1 天给药前（0 小时）和给药后 8 小时，以及第 1 周第 3 和 5 天，第 2 周第 8 和 11 天，第 3 周第 15 和 18 天，第 4 周第 22 和 25 天，以及第 5 周的第 1 天， 21、22、23、24 和 25
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PK 磨合部分：Emicizumab 的最大观察血浆浓度 (Cmax)
大体时间：第 1 周第 1 天给药前（0 小时）和给药后 8 小时，以及第 1 周第 3 和 5 天，第 2 周第 8 和 11 天，第 3 周第 15 和 18 天，第 4 周第 22 和 25 天，以及第 5 周的第 1 天， 21、22、23、24 和 25
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第 1 周第 1 天给药前（0 小时）和给药后 8 小时，以及第 1 周第 3 和 5 天，第 2 周第 8 和 11 天，第 3 周第 15 和 18 天，第 4 周第 22 和 25 天，以及第 5 周的第 1 天， 21、22、23、24 和 25
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PK 磨合部分：Emicizumab 从时间零到给药间隔结束 (AUC[0-tau]) 的血浆浓度-时间曲线下的面积
大体时间：第 1 周第 1 天给药前（0 小时）和给药后 8 小时，以及第 1 周第 3 和 5 天，第 2 周第 8 和 11 天，第 3 周第 15 和 18 天，第 4 周第 22 和 25 天，以及第 5 周的第 1 天， 21、22、23、24 和 25
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第 1 周第 1 天给药前（0 小时）和给药后 8 小时，以及第 1 周第 3 和 5 天，第 2 周第 8 和 11 天，第 3 周第 15 和 18 天，第 4 周第 22 和 25 天，以及第 5 周的第 1 天， 21、22、23、24 和 25
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PK 磨合部分：Emicizumab 从时间零到外推无限时间 (AUC[0-inf]) 的血浆浓度-时间曲线下面积
大体时间：第 1 周第 1 天给药前（0 小时）和给药后 8 小时，以及第 1 周第 3 和 5 天，第 2 周第 8 和 11 天，第 3 周第 15 和 18 天，第 4 周第 22 和 25 天，以及第 5 周的第 1 天， 21、22、23、24 和 25
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第 1 周第 1 天给药前（0 小时）和给药后 8 小时，以及第 1 周第 3 和 5 天，第 2 周第 8 和 11 天，第 3 周第 15 和 18 天，第 4 周第 22 和 25 天，以及第 5 周的第 1 天， 21、22、23、24 和 25
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PK 磨合部分：Emicizumab 的表观血浆终末半衰期 (t1/2)
大体时间：第 1 周第 1 天给药前（0 小时）和给药后 8 小时，以及第 1 周第 3 和 5 天，第 2 周第 8 和 11 天，第 3 周第 15 和 18 天，第 4 周第 22 和 25 天，以及第 5 周的第 1 天， 21、22、23、24 和 25
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第 1 周第 1 天给药前（0 小时）和给药后 8 小时，以及第 1 周第 3 和 5 天，第 2 周第 8 和 11 天，第 3 周第 15 和 18 天，第 4 周第 22 和 25 天，以及第 5 周的第 1 天， 21、22、23、24 和 25
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PK 磨合部分：Emicizumab 的表观清除率 (CL/F)
大体时间：第 1 周第 1 天给药前（0 小时）和给药后 8 小时，以及第 1 周第 3 和 5 天，第 2 周第 8 和 11 天，第 3 周第 15 和 18 天，第 4 周第 22 和 25 天，以及第 5 周的第 1 天， 21、22、23、24 和 25
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第一次给药后仅报告 CL/F；稳态表观清除率 (CLss/F) 改为在第六剂后报告。
这是因为由于采样时间和给药方案，第一次给药后 t1/2 未正确估计，并且无法估计相关 PK 参数，例如 CL/F。
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第 1 周第 1 天给药前（0 小时）和给药后 8 小时，以及第 1 周第 3 和 5 天，第 2 周第 8 和 11 天，第 3 周第 15 和 18 天，第 4 周第 22 和 25 天，以及第 5 周的第 1 天， 21、22、23、24 和 25
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PK 磨合部分：指定时间点的 Emicizumab 血浆浓度
大体时间：第 1 周第 1 天给药前和给药后 8 小时，以及第 1 周第 3 和 5 天，第 2 周第 8 和 11 天，第 3 周第 15 和 18 天，第 4 周第 22 和 25 天，以及第 5、6、7 周的第 1 天， 8、9、11、13、15、17、19、21、22、23、24 和 25，之后每 12 周一次，直至第 265 周
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第 1 周第 1 天给药前和给药后 8 小时，以及第 1 周第 3 和 5 天，第 2 周第 8 和 11 天，第 3 周第 15 和 18 天，第 4 周第 22 和 25 天，以及第 5、6、7 周的第 1 天， 8、9、11、13、15、17、19、21、22、23、24 和 25，之后每 12 周一次，直至第 265 周
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扩展部分：Emicizumab 在指定时间点的血浆浓度
大体时间：在第 1、2、3、4、5、9、13、17、21、25、37、49、61、73、85、97、109、121、133、145、157、169、181、193 周给药前, 205, 217, 229, 241, 253
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在第 1、2、3、4、5、9、13、17、21、25、37、49、61、73、85、97、109、121、133、145、157、169、181、193 周给药前, 205, 217, 229, 241, 253
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至少有一次不良事件的参与者人数
大体时间：从基线到研究完成、剂量递增或改变给药方案，以先发生者为准（最长 5 年 5 个月）
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此处报告了经历至少一次不良事件 (AE) 的参与者人数，包括所有非严重和严重的 AE。
根据 ICH 临床试验质量管理规范指南，AE 是临床研究受试者服用药物产品时发生的任何不良医学事件，无论其因果归因如何。
“严重”和“严重”这两个词不是同义词。
严重 AE 是任何符合任何标准的重大医学事件的 AE。
严重程度是指 AE 的强度（例如，评定为轻度、中度或严重，或根据世界卫生组织 [WHO] 毒性分级量表）；事件本身可能具有相对较小的医学意义。
严重性和严重性由研究者对每个报告的 AE 进行独立评估。
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从基线到研究完成、剂量递增或改变给药方案，以先发生者为准（最长 5 年 5 个月）
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至少有一次≥3 级不良事件的参与者人数
大体时间：从基线到研究完成、剂量递增或改变给药方案，以先发生者为准（最长 5 年 5 个月）
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世界卫生组织 (WHO) 毒性分级量表用于评估不良事件 (AE) 的严重程度。
对于未在 WHO 毒性分级量表中具体列出的 AE，3 级 AE 定义为：严重，活动明显受限，通常需要一些帮助，需要医疗干预或治疗，可能需要住院治疗； 4 级 AE 定义为：危及生命、活动极度受限、需要大量帮助、需要大量医疗干预或治疗、可能需要住院或临终关怀。
“严重”和“严重”这两个词不是同义词。
严重 AE 是任何符合任何标准的重大医学事件的 AE。
严重性是指 AE 的强度；事件本身可能具有相对较小的医学意义。
严重性和严重性由研究者对每个报告的 AE 进行独立评估。
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从基线到研究完成、剂量递增或改变给药方案，以先发生者为准（最长 5 年 5 个月）
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至少有一次不良事件导致退出治疗的参与者人数
大体时间：从基线到研究完成、剂量递增或改变给药方案，以先发生者为准（最长 5 年 5 个月）
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根据 ICH 临床试验质量管理规范指南，AE 是临床研究受试者服用药物产品时发生的任何不良医学事件，无论其因果归因如何。
“严重”和“严重”这两个词不是同义词。
严重 AE 是任何符合任何标准的重大医学事件的 AE。
严重程度是指 AE 的强度（例如，评定为轻度、中度或严重，或根据世界卫生组织 [WHO] 毒性分级量表）；事件本身可能具有相对较小的医学意义。
严重性和严重性由研究者对每个报告的 AE 进行独立评估。
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从基线到研究完成、剂量递增或改变给药方案，以先发生者为准（最长 5 年 5 个月）
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至少有一次与研究治疗相关的不良事件的参与者人数
大体时间：从基线到研究完成、剂量递增或改变给药方案，以先发生者为准（最长 5 年 5 个月）
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根据 ICH 临床试验质量管理规范指南，不良事件 (AE) 是临床研究对象服用药物产品时发生的任何不良医学事件，无论其因果归因如何。
为了评估 AE 的因果关系，研究人员使用他们对患者的了解、事件的周围环境以及对任何潜在替代原因的评估来确定 AE 是否被认为与研究药物相关，表明“是” ”或“否”。
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从基线到研究完成、剂量递增或改变给药方案，以先发生者为准（最长 5 年 5 个月）
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至少发生一次生命体征基线变化不良事件的参与者人数
大体时间：从基线到研究完成、剂量递增或改变给药方案，以先发生者为准（最长 5 年 5 个月）
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此处报告了发生生命体征基线变化不良事件的参与者人数。
生命体征测量包括心率和呼吸频率、体温、收缩压和舒张压，异常生命体征值超出正常范围。
如果生命体征结果异常符合以下任何标准，则报告为不良事件： 伴有临床症状；导致研究治疗发生变化（例如剂量调整、治疗中断或停药）；导致医疗干预或伴随治疗的改变；或在研究者的判断中具有临床意义。
此处报告的所有不良事件均由研究者独立评估为与 emicizumab 治疗无关。
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从基线到研究完成、剂量递增或改变给药方案，以先发生者为准（最长 5 年 5 个月）
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体格检查结果与基线相比发生至少一次不良事件变化的参与者人数
大体时间：从基线到研究完成、剂量递增或改变给药方案，以先发生者为准（最长 5 年 5 个月）
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在基线时不存在或恶化的基线后身体检查异常被报告为不良事件。
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从基线到研究完成、剂量递增或改变给药方案，以先发生者为准（最长 5 年 5 个月）
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临床实验室参数从基线世界卫生组织 (WHO) 毒性量表 0-2 级到基线后 WHO 3 级或 4 级至少发生一次变化的参与者人数
大体时间：从基线到研究完成、剂量递增或改变给药方案，以先发生者为准（最长 5 年 5 个月）
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异常实验室值被定义为实验室测试结果超出血液学或血清化学参数的正常范围。
WHO 毒性分级量表，范围从 1 级到 4 级（分别为最不严重到最严重；0 级在正常范围内），用于评估实验室异常和不良事件的严重程度（WHO 2003）。
并非所有实验室异常都符合不良事件的条件；如果异常符合以下任何标准，则异常被报告为不良事件： 伴有临床症状；导致研究治疗发生变化（例如剂量调整、治疗中断或停药）；导致医疗干预或伴随治疗的改变；或在研究者的判断中具有临床意义。
在这项研究中，所有参与者的任何实验室值变化都是短暂的并返回到基线。
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从基线到研究完成、剂量递增或改变给药方案，以先发生者为准（最长 5 年 5 个月）
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至少有一次局部注射部位反应的参与者人数
大体时间：从基线到研究完成、剂量递增或改变给药方案，以先发生者为准（最长 5 年 5 个月）
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研究药物给药后 24 小时内发生的局部不良事件，研究者认为与研究药物注射有关，在不良事件电子病例报告表 (eCRF) 中被捕获为“注射部位反应” .
局部的注射相关反应被标记为“局部注射部位反应”。
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从基线到研究完成、剂量递增或改变给药方案，以先发生者为准（最长 5 年 5 个月）
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至少发生一次血栓栓塞事件的参与者人数
大体时间：从基线到研究完成、剂量递增或改变给药方案，以先发生者为准（最长 5 年 5 个月）
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高凝和血栓栓塞事件被报告为严重不良事件或特别关注的不良事件。
医疗保健提供者教育患者/护理人员识别潜在血栓栓塞的体征和症状（即呼吸困难、胸痛、腿痛或肿胀等），并确保他们了解寻求适当医疗护理的重要性。
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从基线到研究完成、剂量递增或改变给药方案，以先发生者为准（最长 5 年 5 个月）
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至少患有一种血栓性微血管病的参与者人数
大体时间：从基线到研究完成、剂量递增或改变给药方案，以先发生者为准（最长 5 年 5 个月）
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血栓性微血管病是指一组具有微血管病性溶血性贫血、血小板减少和肾脏、胃肠系统或中枢神经系统等器官损害临床特征的疾病。血栓性微血管病事件被报告为严重不良事件或特别感兴趣的不良事件。
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从基线到研究完成、剂量递增或改变给药方案，以先发生者为准（最长 5 年 5 个月）
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至少有一种全身超敏反应、过敏反应或类过敏反应的参与者人数
大体时间：从基线到研究完成、剂量递增或改变给药方案，以先发生者为准（最长 5 年 5 个月）
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由于emicizumab是一种生物制品，可能会发生急性、全身超敏反应，包括过敏反应和过敏反应。
这些事件被报告为严重不良事件或特别关注的不良事件。
医疗保健提供者 (HCP) 指导患者和护理人员如何识别超敏反应、过敏反应和类过敏反应的体征和症状，并在发生任何此类情况时联系 HCP 或寻求紧急护理。
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从基线到研究完成、剂量递增或改变给药方案，以先发生者为准（最长 5 年 5 个月）
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研究期间基线后任何时间具有 Emicizumab 抗药性抗体的参与者人数
大体时间：基线、第 5、9、13、17、21 和 25 周，之后每 12 周一次，直到研究完成（最长 5 年 5 个月）
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使用经过验证的酶联免疫吸附测定 (ELISA) 方法来分析血浆样品中艾美赛珠单抗的抗药抗体 (ADA) 水平。
如果参与者在基线时为 ADA 阴性但在研究药物给药后出现 ADA 反应（治疗诱导的 ADA 反应），或者如果他们在基线时为 ADA 阳性并且基线后的一个或多个滴度样品比基线样品的滴度（治疗增强的 ADA 反应）至少高 4 倍（即≥0.60 滴度单位）。
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基线、第 5、9、13、17、21 和 25 周，之后每 12 周一次，直到研究完成（最长 5 年 5 个月）
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从头开发抗因子 VIII (FVIII) 抗体的参与者人数
大体时间：基线、第 9 周和第 17 周（仅适用于非抑制剂受试者）、第 25 周以及此后每 12 周一次，直至研究完成（最多 5 年 5 个月）
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使用经过验证的 FVIII 活性测定分析抗 FVIII 抗体（抑制剂）的水平。
如果在基线后样本中检测到的抑制剂水平达到或超过预定阈值，则认为参与者已经开发出新的 FVIII 抑制剂。
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基线、第 9 周和第 17 周（仅适用于非抑制剂受试者）、第 25 周以及此后每 12 周一次，直至研究完成（最多 5 年 5 个月）
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Emicizumab 的长期疗效：经治疗的出血、所有出血、经治疗的自发性出血、经治疗的关节出血和经治疗的目标关节出血的基于模型的年出血率 (ABR)
大体时间：从 emicizumab 治疗开始到研究完成、剂量递增或改变给药方案（所有 emicizumab 参与者的中位 [最小-最大] 疗效期：191.14 [28.0-264.4] 周）
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使用负二项式 (NB) 回归模型将疗效期间的出血次数评估为 ABR，该模型考虑了不同的随访时间。
经治疗的出血：给予凝血因子的出血。
所有出血包括治疗和未治疗的出血。
经治疗的自发性出血：经治疗的出血没有已知的促成因素（例如外伤、手术）。
经治疗的关节出血：经治疗的关节出血伴有关节异常感觉（先兆），并伴有另一种症状：肿胀/发热、疼痛/运动范围 (RoM) 减少或关节活动困难。
经治疗的靶关节出血：靶关节中经治疗的关节出血，定义为在进入研究前的最后 24 周内发生大于或等于 (≥) 3 次经治疗的关节出血的关节。
对于所有类型的出血：实施 72 小时规则，排除因手术/程序引起的出血和滴定或改变给药方案后的出血。
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从 emicizumab 治疗开始到研究完成、剂量递增或改变给药方案（所有 emicizumab 参与者的中位 [最小-最大] 疗效期：191.14 [28.0-264.4] 周）
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Emicizumab 的长期疗效：经治疗的出血、所有出血、经治疗的自发性出血、经治疗的关节出血和经治疗的目标关节出血的平均计算年出血率 (ABR)
大体时间：从 emicizumab 治疗开始到研究完成、剂量递增或改变给药方案（所有 emicizumab 参与者的中位 [最小-最大] 疗效期：191.14 [28.0-264.4] 周）
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效力期间的出血次数计算如下：ABR =（出血次数/效力期间的天数）x 365.25。
经治疗的出血：给予凝血因子的出血。
所有出血包括治疗和未治疗的出血。
经治疗的自发性出血：经治疗的出血没有已知的促成因素（例如外伤、手术）。
经治疗的关节出血：经治疗的关节出血伴有关节异常感觉（先兆），并伴有另一种症状：肿胀/发热、疼痛/运动范围 (RoM) 减少或关节活动困难。
经治疗的靶关节出血：靶关节中经治疗的关节出血，定义为在进入研究前的最后 24 周内发生大于或等于 (≥) 3 次经治疗的关节出血的关节。
对于所有类型的出血：实施 72 小时规则，排除因手术/程序引起的出血和滴定或改变给药方案后的出血。
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从 emicizumab 治疗开始到研究完成、剂量递增或改变给药方案（所有 emicizumab 参与者的中位 [最小-最大] 疗效期：191.14 [28.0-264.4] 周）
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Emicizumab 的长期疗效：经治疗的出血、所有出血、经治疗的自发性出血、经治疗的关节出血和经治疗的目标关节出血的中位计算年出血率 (ABR)
大体时间：从 emicizumab 治疗开始到研究完成、剂量递增或改变给药方案（所有 emicizumab 参与者的中位 [最小-最大] 疗效期：191.14 [28.0-264.4] 周）
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效力期间的出血次数计算如下：ABR =（出血次数/效力期间的天数）x 365.25。
经治疗的出血：给予凝血因子的出血。
所有出血包括治疗和未治疗的出血。
经治疗的自发性出血：经治疗的出血没有已知的促成因素（例如外伤、手术）。
经治疗的关节出血：经治疗的关节出血伴有关节异常感觉（先兆），并伴有另一种症状：肿胀/发热、疼痛/运动范围 (RoM) 减少或关节活动困难。
经治疗的靶关节出血：靶关节中经治疗的关节出血，定义为在进入研究前的最后 24 周内发生大于或等于 (≥) 3 次经治疗的关节出血的关节。
对于所有类型的出血：实施 72 小时规则，排除因手术/程序引起的出血和滴定或改变给药方案后的出血。
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从 emicizumab 治疗开始到研究完成、剂量递增或改变给药方案（所有 emicizumab 参与者的中位 [最小-最大] 疗效期：191.14 [28.0-264.4] 周）
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Emicizumab 的长期疗效：随着时间的推移，每 12 周间隔治疗的出血的平均计算年出血率 (ABR)
大体时间：1-12、13-24、25-36、37-48、49-60、61-72、73-84、85-96、97-108、109-120、121-132、133-144、145- 156、157-168、169-180、181-192、193-204、205-216、217-228、229-240、241-252 和 253-264 周
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疗效期间治疗的出血次数计算如下：ABR =（出血次数/疗效期间的天数）x 365.25。
经治疗的出血：给予凝血因子的出血。
实施 72 小时规则：如果第二次出血发生在第一次出血的最后一次治疗后 72 小时内，则两次相同类型和相同解剖位置的出血计为一次出血。
排除因手术/过程引起的出血。
对于剂量递增或 emicizumab 给药方案发生变化的参与者（实施协议 v5 后），疗效期在递增剂量或改变给药方案的第一天前一天结束。
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1-12、13-24、25-36、37-48、49-60、61-72、73-84、85-96、97-108、109-120、121-132、133-144、145- 156、157-168、169-180、181-192、193-204、205-216、217-228、229-240、241-252 和 253-264 周
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Emicizumab 的长期疗效：随着时间的推移，每 12 周间隔治疗的出血的中位计算年出血率 (ABR)
大体时间：1-12、13-24、25-36、37-48、49-60、61-72、73-84、85-96、97-108、109-120、121-132、133-144、145- 156、157-168、169-180、181-192、193-204、205-216、217-228、229-240、241-252 和 253-264 周
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疗效期间治疗的出血次数计算如下：ABR =（出血次数/疗效期间的天数）x 365.25。
经治疗的出血：给予凝血因子的出血。
实施 72 小时规则：如果第二次出血发生在第一次出血的最后一次治疗后 72 小时内，则两次相同类型和相同解剖位置的出血计为一次出血。
排除因手术/过程引起的出血。
对于剂量递增或 emicizumab 给药方案发生变化的参与者（实施协议 v5 后），疗效期在递增剂量或改变给药方案的第一天前一天结束。
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1-12、13-24、25-36、37-48、49-60、61-72、73-84、85-96、97-108、109-120、121-132、133-144、145- 156、157-168、169-180、181-192、193-204、205-216、217-228、229-240、241-252 和 253-264 周
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Emicizumab 的长期疗效：随着时间的推移，每 12 周时间间隔内所有出血的平均计算年出血率 (ABR)
大体时间：1-12、13-24、25-36、37-48、49-60、61-72、73-84、85-96、97-108、109-120、121-132、133-144、145- 156、157-168、169-180、181-192、193-204、205-216、217-228、229-240、241-252 和 253-264 周
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有效期内所有出血的次数计算如下：ABR =（出血次数/有效期内的天数）x 365.25。
所有出血包括经处理的出血（具有凝血因子）和未经治疗的出血。
实施 72 小时规则：如果第二次出血发生在第一次出血的最后一次治疗后 72 小时内，则两次相同类型和相同解剖位置的出血计为一次出血。
排除因手术/过程引起的出血。
对于剂量递增或 emicizumab 给药方案发生变化的参与者（实施协议 v5 后），疗效期在递增剂量或改变给药方案的第一天前一天结束。
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1-12、13-24、25-36、37-48、49-60、61-72、73-84、85-96、97-108、109-120、121-132、133-144、145- 156、157-168、169-180、181-192、193-204、205-216、217-228、229-240、241-252 和 253-264 周
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Emicizumab 的长期疗效：随着时间的推移，每 12 周时间间隔内所有出血的年化出血率 (ABR) 中位数计算值
大体时间：1-12、13-24、25-36、37-48、49-60、61-72、73-84、85-96、97-108、109-120、121-132、133-144、145- 156、157-168、169-180、181-192、193-204、205-216、217-228、229-240、241-252 和 253-264 周
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有效期内所有出血的次数计算如下：ABR =（出血次数/有效期内的天数）x 365.25。
所有出血包括经处理的出血（具有凝血因子）和未经治疗的出血。
实施 72 小时规则：如果第二次出血发生在第一次出血的最后一次治疗后 72 小时内，则两次相同类型和相同解剖位置的出血计为一次出血。
排除因手术/过程引起的出血。
对于剂量递增或 emicizumab 给药方案发生变化的参与者（实施协议 v5 后），疗效期在递增剂量或改变给药方案的第一天前一天结束。
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1-12、13-24、25-36、37-48、49-60、61-72、73-84、85-96、97-108、109-120、121-132、133-144、145- 156、157-168、169-180、181-192、193-204、205-216、217-228、229-240、241-252 和 253-264 周
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Emicizumab 的长期疗效：随着时间的推移，每 12 周间隔治疗的自发性出血的平均计算年出血率 (ABR)
大体时间：1-12、13-24、25-36、37-48、49-60、61-72、73-84、85-96、97-108、109-120、121-132、133-144、145- 156、157-168、169-180、181-192、193-204、205-216、217-228、229-240、241-252 和 253-264 周
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疗效期间治疗的自发性出血次数计算如下：ABR =（出血次数/疗效期间的天数）x 365.25。
经治疗的自发性出血定义为经治疗（使用凝血因子）且没有已知促成因素（例如外伤、手术）的出血。
实施 72 小时规则：如果第二次出血发生在第一次出血的最后一次治疗后 72 小时内，则两次相同类型和相同解剖位置的出血计为一次出血。
排除因手术/过程引起的出血。
对于剂量递增或 emicizumab 给药方案发生变化的参与者（实施协议 v5 后），疗效期在递增剂量或改变给药方案的第一天前一天结束。
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1-12、13-24、25-36、37-48、49-60、61-72、73-84、85-96、97-108、109-120、121-132、133-144、145- 156、157-168、169-180、181-192、193-204、205-216、217-228、229-240、241-252 和 253-264 周
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Emicizumab 的长期疗效：随着时间的推移，每 12 周间隔治疗的自发性出血的中位计算年出血率 (ABR)
大体时间：1-12、13-24、25-36、37-48、49-60、61-72、73-84、85-96、97-108、109-120、121-132、133-144、145- 156、157-168、169-180、181-192、193-204、205-216、217-228、229-240、241-252 和 253-264 周
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疗效期间治疗的自发性出血次数计算如下：ABR =（出血次数/疗效期间的天数）x 365.25。
经治疗的自发性出血定义为经治疗（使用凝血因子）且没有已知促成因素（例如外伤、手术）的出血。
实施 72 小时规则：如果第二次出血发生在第一次出血的最后一次治疗后 72 小时内，则两次相同类型和相同解剖位置的出血计为一次出血。
排除因手术/过程引起的出血。
对于剂量递增或 emicizumab 给药方案发生变化的参与者（实施协议 v5 后），疗效期在递增剂量或改变给药方案的第一天前一天结束。
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1-12、13-24、25-36、37-48、49-60、61-72、73-84、85-96、97-108、109-120、121-132、133-144、145- 156、157-168、169-180、181-192、193-204、205-216、217-228、229-240、241-252 和 253-264 周
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Kruse-Jarres R, Peyvandi F, Oldenburg J, Chang T, Chebon S, Doral MY, Croteau SE, Lambert T, Kempton CL, Pipe SW, Ko RH, Trzaskoma B, Dhalluin C, Bienz NS, Niggli M, Lehle M, Paz-Priel I, Young G, Jimenez-Yuste V. Surgical outcomes in people with hemophilia A taking emicizumab prophylaxis: experience from the HAVEN 1-4 studies. Blood Adv. 2022 Dec 27;6(24):6140-6150. doi: 10.1182/bloodadvances.2022007458.
- Pipe SW, Shima M, Lehle M, Shapiro A, Chebon S, Fukutake K, Key NS, Portron A, Schmitt C, Podolak-Dawidziak M, Selak Bienz N, Hermans C, Campinha-Bacote A, Kiialainen A, Peerlinck K, Levy GG, Jimenez-Yuste V. Efficacy, safety, and pharmacokinetics of emicizumab prophylaxis given every 4 weeks in people with haemophilia A (HAVEN 4): a multicentre, open-label, non-randomised phase 3 study. Lancet Haematol. 2019 Jun;6(6):e295-e305. doi: 10.1016/S2352-3026(19)30054-7. Epub 2019 Apr 16.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2017年1月30日
初级完成 (实际的)
2017年12月15日
研究完成 (实际的)
2022年6月29日
研究注册日期
首次提交
2016年12月21日
首先提交符合 QC 标准的
2017年1月11日
首次发布 (估计)
2017年1月13日
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
2023年1月11日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2022年12月13日
最后验证
2022年12月1日
更多信息
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