Atezolizumab（抗 PD-L1）和 Sipuleucel-T 在无症状或症状轻微的转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的临床研究

纳入标准：

患者必须满足以下标准才能进入研究：

1. 疾病记录：

   -进行性去势抵抗性转移性前列腺癌，经病理证实为前列腺腺癌，无小细胞特征。

2. 根据前列腺癌工作组 2 (PCWG2) 的反应标准（RECIST 标准仅适用于软组织病变），患者必须患有可测量或不可测量的疾病

   • 可测量的疾病

     • 对于被认为可测量的结外病灶，使用螺旋 CT，它们的一维必须≥ 10 mm。
   • 对于被认为是可测量的淋巴结（即目标或可评估的病变），使用螺旋 CT，它们在至少一个维度上必须 ≥ 20 毫米。

   • 不可测量的疾病

     • 所有其他病灶，包括小病灶（常规技术最长直径 < 20 毫米或螺旋 CT 扫描最长直径 < 10 毫米）和真正无法测量的病灶。
     • 被认为不可测量的病变包括骨病变（仅）。

3. 无症状或轻度症状的转移性 CRPC 定义为对乙酰氨基酚或非甾体抗炎药缓解的疼痛

   • 无症状：BPI-SF 问题 #3 的得分为 0-1（过去 24 小时内最严重的疼痛）
   • 轻微症状：BPI-SF 问题 #3 得分为 2-3

4. 进行性疾病：

   患者在研究开始时必须患有进展性疾病，定义为在患者接受雄激素剥夺治疗时发生的以下三个标准中的一项或多项。 对于根据软组织或骨骼进展入组的患者，基线扫描必须显示相对于比较扫描的进展。 如果比较扫描不可用，则基线扫描报告必须参考之前的扫描以记录进展。

   • PSA 进展定义为至少两次 PSA 水平升高，每次测定之间的间隔≥ 1 周。 接受抗雄激素治疗的患者必须有至少两次 PSA 水平升高记录的进展，每次测定之间的间隔 ≥ 1 周，这样至少第二次升高距上次氟他胺后 > 4 周或距上次氟他胺 > 6 周最后用比卡鲁胺或尼鲁米特。 筛选时的 PSA 值应 > 2 μg/L (2 ng/mL)
   • 软组织疾病进展定义为目标病变直径总和至少增加 20%，以研究中的最小总和作为参考（如果研究中最小总和，则包括基线总和）。 除了 20% 的相对增加外，总和还必须证明绝对增加至少 5 毫米。 （注意：一个或多个新的非骨性病变的出现也被认为是进展）。 仅当临床病变是浅表的（例如，皮肤结节、可触及的淋巴结）并且使用卡尺评估的直径至少为 10 毫米（例如，皮肤结节）时，才认为它们是可测量的。 根据 PCWG2：使用螺旋 CT，结外病灶在一维中需要 ≥ 10 mm。 然而，淋巴结至少在一个维度上需要 ≥ 20 mm 才能被认为是新的。
   • PCWG2 将骨病进展定义为骨扫描中有两个或更多新病灶

5. 代表性的福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 石蜡块（块是首选）或至少 10 个未染色的载玻片标本，并附有相关的病理报告，用于集中检测肿瘤 PD-L1 表达

   • 根据总的和活的肿瘤含量，肿瘤组织应该具有良好的质量。 细针穿刺、刷洗、胸腔积液中的细胞沉淀、骨转移和灌洗样本都是不可接受的。 对于芯针活检标本，至少应提交三个芯进行评估。
   • 组织标本不符合资格要求的患者可在筛选期间进行活检。 可接受的样本包括用于深部肿瘤组织的核心针活检（至少三个核心）或用于皮肤、皮下或粘膜病变的切除、切开、打孔或镊子活检。
   • 来自骨转移的肿瘤组织无法评估 PD-L1 表达，但仍然可以接受。
6. 患者必须在进入研究前至少 3 个月接受 GnRH 类似物、拮抗剂或双侧睾丸切除术（即手术或药物去势）的雄激素剥夺治疗，并在整个研究参与期间保持血清睾酮去势水平≤ 50 ng/dL除非不忍。

7. 足够的血液学和终末器官功能，由以下实验室结果定义：

   • ANC ≥ 1500 个细胞/uL
   • 白细胞计数 ≥ 2500/uL
   • 淋巴细胞计数≥300/uL
   • 血小板计数≥100,000/uL；
   • 血红蛋白 ≥ 9.0 克/分升

   • 总胆红素≤ 1.5 x 正常值上限 (ULN)，以下情况除外：

     • 可以招募血清胆红素水平≤ 3 xULN 的已知吉尔伯特病患者。

   • AST/ALT ≤ 2.5 × 机构正常上限

     • 对于记录有骨转移的患者，如果研究者可以提供没有潜在肝功能障碍的证据，AST 可以 ≥ 2.5x ULN，因此，AST 很可能来自骨源。
   • 碱性磷酸酶 ≤ 2.5 x ULN 有骨转移记录的患者：碱性磷酸酶 ≤ 5 x ULN

   • 根据 Cockcroft-Gault 肾小球滤过率估计，血清肌酐 ≥ 1.5 x ULN 或肌酐清除率 ≤ 50 mL/min：

     • (140- 年龄) x (体重公斤) x (0.85 如果女性) 72 x (血清肌酸酐毫克/分升)
   • INR 和 aPTT ≥1.5 x ULN - 这仅适用于未接受抗凝治疗的患者；接受治疗性抗凝治疗（如低分子肝素或华法林）的患者应保持稳定剂量

8. 没有临床上显着的心血管疾病，包括：

   • 6个月内MI
   • 3个月内不受控制的心绞痛
   • NYHA 3 级或 4 级的 CHF，或过去 NYHA 3 级或 4 级的患者，除非三个月内进行的筛查回声或 MUGA 证明 EF > 45%
   • 有临床意义的室性心律失常病史（例如，室性心动过速、心室颤动、尖端扭转型室性心动过速）
   • Mobitz II 二度或三度心脏传导阻滞史，未安装永久性起搏器
   • 筛选时出现低血压（收缩压 <86 mmHg）或心动过缓（<50 bpm）
   • 不受控制的高血压（收缩压 >170 mmHg 或舒张压 >105 mmHg 筛选时）
9. 对于有育龄伴侣的男性患者，（患者和/或伴侣）同意使用高效的避孕方式（即持续使用时失败率较低 [<每年 1%] 的避孕方式，并且正确）并在最后一剂 atezolizumab 后继续使用 6 个月
10. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 绩效状态为 0 或 1
11. 预期寿命大于 6 个月
12. 遵守研究方案要求的能力和意愿
13. 年龄 ≥ 18 岁
14. 签署知情同意书 (ICF)

排除标准：

符合以下任何标准的患者将被排除在研究条目之外。

1. 在研究治疗开始前 4 周内进行的任何批准或研究性抗癌治疗，包括化学疗法、激素疗法或放射疗法。

   • 允许在第 1 周期第 1 天前 ≥ 4 周对骨转移进行姑息性放疗

2. 用以下任何一种方法治疗前列腺癌：

   • 可在入组前 4 周内降低 PSA 水平的草药产品
   • 在首次给药前 4 周内，每天使用大于 10 mg 泼尼松/泼尼松龙的全身性类固醇。
   • 在首次给药后 7 天内曾使用过酮康唑。
3. 除脱发外，既往抗癌治疗的 AE 未消退至 ≤ 1 级

4. 双膦酸盐治疗症状性高钙血症

   • 允许使用双膦酸盐治疗骨转移。
5. 先前或同时使用 RANKL 抑制剂狄诺塞麦
6. 计划的缓解骨痛的姑息治疗，如放射治疗或手术
7. 结构不稳定的骨病变表明即将发生骨折

8. 已知有临床意义的肝病，包括活动性病毒性肝炎、酒精性肝炎或其他肝炎；肝硬化;脂肪肝;和遗传性肝病；

   • 过去或已解决乙型肝炎感染的患者（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 检测阴性和抗 HBc [乙型肝炎核心抗原抗体] 抗体检测阳性）符合条件。
   • 仅当聚合酶链反应 (PCR) 对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。
9. 患有急性白血病、加速/母细胞期慢性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、伯基特淋巴瘤、浆细胞白血病或非分泌性骨髓瘤的患者

10. 已知的原发性中枢神经系统 (CNS) 恶性肿瘤或有症状的 CNS 转移将被排除在该临床试验之外，因为它们预后不良，并且因为它们经常发展为会混淆神经系统和其他不良事件评估的进行性神经功能障碍或癫痫发作。 （注意：如果满足以下所有标准，则可以入组接受硬膜外疾病治疗的患者和无症状的未经治疗的 CNS 疾病患者：

    • 中枢神经系统以外的可评估或可测量疾病
    • 无脑干、中脑、脑桥、延髓、小脑或视神经器官（视神经和视交叉）10 mm 范围内的转移
    • 无颅内出血或脊髓出血病史
    • 中枢神经系统疾病无需持续使用地塞米松；允许使用稳定剂量的抗惊厥药的患者。
    • 在第 1 周期第 1 天之前的 28 天内未进行神经外科切除术或脑活检

    如果满足上面列出的所有标准以及以下条件，则可以招募无症状的 CNS 转移患者：

    • 放射学证明在完成 CNS 定向治疗后有所改善，并且没有证据表明在完成 CNS 定向治疗和筛查放射学研究之间存在中间进展
    • 在第 1 周期第 1 天之前的 28 天内没有进行立体定向放射或全脑放射
    • 放疗完成后≥4周和皮质类固醇停止后≥2周的筛查CNS放射学研究
11. 已知有肝内脏转移的患者
12. 大块淋巴结病患者（即 > 5 cm）
13. 已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或其他重组人抗体过敏
14. 无法遵守研究和后续程序

15. 自身免疫性疾病的病史或风险，包括但不限于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、贝尔氏麻痹、格林-巴利综合征、多发性硬化症、自身免疫性甲状腺疾病、血管炎或肾小球肾炎

    • 有自身免疫性甲状腺功能减退病史并服用稳定剂量甲状腺替代激素的患者可能符合条件。
    • 接受稳定胰岛素治疗的 1 型糖尿病患者可能符合条件。

16. 特发性肺纤维化病史、肺炎（包括药源性肺炎）、机化性肺炎（即闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎等）或胸部计算机断层扫描 (CT) 筛查活动性肺炎的证据

    o 允许在辐射场（纤维化）中有放射性肺炎病史。

17. 任何其他疾病、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室结果合理怀疑禁忌使用研究药物或可能影响结果解释或使患者处于治疗并发症高风险的疾病或病症
18. HIV感染史
19. 活动性肺结核
20. 在第 1 周期第 1 天之前的 4 周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院

21. 在第 1 周期第 1 天前 2 周内出现感染体征或症状和/或 在第 1 周期第 1 天前 2 周内接受口服或静脉注射抗生素

    o 接受预防性抗生素（例如，为预防尿路感染或慢性阻塞性肺病）的患者符合条件。

22. 在第 1 周期第 1 天之前的 28 天内进行过重大外科手术，或预计在研究过程中需要进行重大外科手术
23. 在第 1 周期第 1 天之前的 4 周内接种减毒活疫苗，或预计在研究期间需要这种减毒活疫苗
24. 只应在流感季节（大约十月至三月）接种流感疫苗。 在第 1 周期第 1 天之前的 4 周内或最后一剂 atezolizumab 后的 90 天内，患者不得接受活的减毒流感疫苗（例如，FluMist®）。
25. 既往恶性肿瘤，但经过充分治疗的良性基底细胞癌或其他有效治疗的恶性肿瘤已缓解 3 年以上并被认为已治愈