Klinische studie van Atezolizumab (Anti-PD-L1) en Sipuleucel-T bij patiënten met asymptomatische of minimaal symptomatische gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker

Inclusiecriteria:

Patiënten moeten voldoen aan de volgende criteria voor deelname aan de studie:

1. Documentatie van ziekte:

   - Progressieve castratieresistente gemetastaseerde prostaatkanker met pathologisch bevestigd adenocarcinoom van de prostaat zonder kleincellige kenmerken.

2. Patiënten moeten een meetbare of niet-meetbare ziekte hebben volgens de responscriteria van Prostate Cancer Working Group 2 (PCWG2) (RECIST-criteria zijn alleen van toepassing op laesies van zacht weefsel

   • Meetbare ziekte

     • Om extranodale laesies als meetbaar te beschouwen, moeten ze ≥ 10 mm in één dimensie zijn, met behulp van spiraal-CT.
   • Om lymfeklieren als meetbaar te beschouwen (d.w.z. doel- of evalueerbare laesies), moeten ze ≥ 20 mm zijn in ten minste één dimensie, met behulp van spiraal-CT.

   • Niet-meetbare ziekte

     • Alle andere laesies, inclusief kleine laesies (langste diameter < 20 mm met conventionele technieken of < 10 mm met spiraal CT-scan) en echt niet-meetbare laesies.
     • Laesies die als niet-meetbaar worden beschouwd, omvatten (alleen) botlaesies.

3. Asymptomatisch of licht symptomatisch gemetastaseerd CRPC gedefinieerd als pijn die wordt verlicht door paracetamol of een niet-steroïde ontstekingsremmer

   • Asymptomatisch: score van 0-1 op BPI-SF vraag #3 (ergste pijn in de afgelopen 24 uur)
   • Licht symptomatisch: score van 2-3 op BPI-SF vraag #3

4. Progressieve ziekte:

   Patiënten moeten progressieve ziekte hebben bij aanvang van het onderzoek, gedefinieerd als een of meer van de volgende drie criteria die optraden terwijl de patiënt androgeendeprivatietherapie volgde. Voor patiënten die worden ingeschreven op basis van progressie van zacht weefsel of bot, moet de baseline-scan progressie laten zien ten opzichte van een vergelijkende scan. Als de vergelijkende scan niet beschikbaar is, moet het basislijnscanrapport verwijzen naar de vorige scan om de voortgang te documenteren.

   • PSA-progressie gedefinieerd door minimaal twee stijgende PSA-waarden met een interval van ≥ 1 week tussen elke bepaling. Bij patiënten die een anti-androgeen hebben gekregen, moet de progressie gedocumenteerd zijn door minimaal twee stijgende PSA-waarden met een interval van ≥ 1 week tussen elke bepaling, zodat ten minste de tweede van deze stijgingen > 4 weken is sinds de laatste flutamide of > 6 weken sinds laatste bicalutamide of nilutamide. De PSA-waarde bij de screening moet > 2 μg/L (2 ng/mL) zijn
   • Wekedelenziekteprogressie wordt gedefinieerd als een toename van ten minste 20% in de som van de diameters van doellaesies, waarbij de kleinste som van het onderzoek als referentie wordt genomen (dit omvat de basissom als dat de kleinste van het onderzoek is). Naast de relatieve toename van 20% moet de som ook een absolute toename van minimaal 5 mm aantonen. (Opmerking: het verschijnen van een of meer nieuwe niet-botachtige laesies wordt ook als progressie beschouwd). Klinische laesies worden alleen als meetbaar beschouwd als ze oppervlakkig zijn (bijv. huidknobbels, voelbare lymfeklieren) en een diameter van ten minste 10 mm hebben, zoals beoordeeld met behulp van schuifmaten (bijv. huidknobbeltjes). Per PCWG2: Extranodale laesies moeten ≥ 10 mm zijn in één dimensie, met behulp van spiraal-CT. Lymfeklieren moeten echter ≥ 20 mm zijn in ten minste één dimensie om als nieuw te worden beschouwd.
   • Botziekteprogressie wordt door PCWG2 gedefinieerd als twee of meer nieuwe laesies op botscan

5. Representatieve formaline-gefixeerde paraffine-ingebedde (FFPE) tumormonsters in paraffineblokken (blokken hebben de voorkeur) of ten minste 10 ongekleurde objectglaasjes, met een bijbehorend pathologierapport, voor centraal testen van tumor PD-L1-expressie

   • Tumorweefsel moet van goede kwaliteit zijn op basis van het totale en levensvatbare tumorgehalte. Fijne naaldaspiratie, borstelen, celpellet van pleurale effusie, botmetastasen en lavagemonsters zijn niet acceptabel. Voor kern-naaldbiopsiemonsters moeten ten minste drie kernen ter beoordeling worden ingediend.
   • Patiënten die geen weefselmonsters hebben die voldoen aan de geschiktheidsvereisten, kunnen tijdens de screeningperiode een biopsie ondergaan. Aanvaardbare monsters zijn kernnaaldbiopten voor diep tumorweefsel (minimaal drie kernen) of excisie-, incisie-, pons- of forcepsbiopten voor cutane, subcutane of mucosale laesies.
   • Tumorweefsel van botmetastasen is niet evalueerbaar voor PD-L1-expressie, maar zal nog steeds acceptabel zijn.
6. Patiënten moeten androgeendeprivatietherapie hebben ondergaan met een GnRH-analoog, -antagonist of bilaterale orchidectomie (d.w.z. chirurgische of medische castratie) gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en gedurende de gehele deelname aan het onderzoek moeten de gecastreerde niveaus van serumtestosteron ≤ 50 ng/dL behouden blijven tenzij onverdraagzaam.

7. Adequate hematologische en eindorgaanfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumresultaten:

   • ANC ≥ 1500 cellen/ul
   • WBC-tellingen ≥ 2500/uL
   • Aantal lymfocyten ≥ 300/uL
   • Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/uL;
   • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl

   • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) met de volgende uitzondering:

     • Patiënten met bekende ziekte van Gilbert die een serumbilirubinespiegel ≤ 3 xULN hebben, kunnen worden ingeschreven.

   • ASAT/ALAT ≤ 2,5 × institutionele bovengrens van normaal

     • Voor patiënten met gedocumenteerde botmetastasen kan ASAT ≥ 2,5x ULN zijn als de onderzoeker kan aantonen dat er geen onderliggende leverdisfunctie is en het dus waarschijnlijk is dat de ASAT afkomstig is van bot.
   • Alkalische fosfatase ≤ 2,5 x ULN Patiënten met gedocumenteerde botmetastasen: alkalische fosfatase ≤ 5 x ULN

   • Serumcreatinine ≥ 1,5 x ULN of creatinineklaring ≤50 ml/min op basis van de Cockcroft-Gault glomerulaire filtratiesnelheidschatting:

     • (140- leeftijd) x (gewicht in kg) x (0,85 indien vrouw) 72 x (serumcreatinine in mg/dL)
   • INR en aPTT ≥1,5 x ULN - Dit geldt alleen voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen; patiënten die therapeutische anticoagulantia krijgen (zoals heparine met laag molecuulgewicht of warfarine) moeten een stabiele dosis krijgen

8. Geen klinisch significante hart- en vaatziekten, waaronder:

   • MI binnen 6 maanden
   • Ongecontroleerde angina pectoris binnen 3 maanden
   • CHF met NYHA klasse 3 of 4, of patiënten met NYHA klasse 3 of 4 in het verleden, tenzij een screeningsecho of MUGA uitgevoerd binnen drie maanden een EF>45% aantoont
   • Geschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmieën (bijv. ventriculaire tachycardie, ventrikelfibrillatie, torsades de pointes)
   • Geschiedenis van Mobitz II tweedegraads of derdegraads hartblok zonder een permanente pacemaker
   • Hypotensie (systolische bloeddruk <86 mmHg) of bradycardie (<50 bpm) bij screening
   • Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk >170 mmHg of diastolische bloeddruk >105 mmHg bij screening)
9. Voor mannelijke patiënten met partners die zwanger kunnen worden, toestemming (door patiënt en/of partner) om zeer effectieve vorm(en) van anticonceptie te gebruiken (d.w.z. een die resulteert in een laag percentage mislukkingen [<1% per jaar] bij consistent gebruik en correct) en om het gebruik ervan voort te zetten gedurende 6 maanden na de laatste dosis atezolizumab
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0 of 1
11. Levensverwachting van meer dan 6 maanden
12. Vermogen en bereidheid om te voldoen aan de vereisten van het onderzoeksprotocol
13. Leeftijd ≥ 18 jaar
14. Ondertekend formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF)

Uitsluitingscriteria:

Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek.

1. Elke goedgekeurde of experimentele antikankertherapie, inclusief chemotherapie, hormonale therapie of radiotherapie, binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.

   • Palliatieve radiotherapie voor botmetastasen ≥ 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 is toegestaan

2. Behandeling voor prostaatkanker met een van de volgende:

   • Kruidenproducten die de PSA-waarden kunnen verlagen binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving
   • Gebruik van systemische steroïden hoger dan het equivalent van 10 mg prednison/prednisolon per dag binnen 4 weken voorafgaand aan toediening van de eerste dosis.
   • Voorafgaand gebruik van ketoconazol binnen 7 dagen na toediening van de eerste dosis.
3. Bijwerkingen van eerdere antikankertherapie die niet zijn verdwenen tot graad ≤ 1, behalve alopecia

4. Bisfosfonaattherapie voor symptomatische hypercalciëmie

   • Gebruik van bisfosfonaattherapie voor botmetastasen is toegestaan.
5. Het eerdere of gelijktijdige gebruik van een RANKL-remmer denosumab
6. Geplande palliatieve procedures voor het verlichten van botpijn, zoals bestralingstherapie of chirurgie
7. Structureel onstabiele botlaesies die een dreigende breuk suggereren

8. Bekende klinisch significante leverziekte, waaronder actieve virale, alcoholische of andere hepatitis; cirrose; vette lever; en erfelijke leverziekte;

   • Patiënten met een vroegere of verdwenen hepatitis B-infectie (gedefinieerd als een negatieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest [HBsAg] en een positieve anti-HBc [antilichaam tegen hepatitis B-kernantigeen] antilichaamtest) komen in aanmerking.
   • Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-RNA.
9. Patiënten met acute leukemieën, chronische myeloïde leukemie in de acceleratiefase/blastfase, chronische lymfatische leukemie, Burkitt-lymfoom, plasmacelleukemie of niet-secretoir myeloom

10. Bekende primaire maligniteiten van het centrale zenuwstelsel (CZS) of symptomatische CZS-metastasen zullen van deze klinische studie worden uitgesloten vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie of convulsies ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zouden verstoren. (OPMERKING: patiënten met behandelde epidurale ziekte en patiënten met asymptomatische onbehandelde CZS-ziekte kunnen worden ingeschreven, op voorwaarde dat aan alle volgende criteria wordt voldaan:

    • Evalueerbare of meetbare ziekte buiten het CZS
    • Geen metastasen naar hersenstam, middenhersenen, pons, medulla, cerebellum of binnen 10 mm van het optische apparaat (optische zenuwen en chiasma)
    • Geen geschiedenis van intracraniale bloeding of ruggenmergbloeding
    • Geen voortdurende behoefte aan dexamethason voor CZS-ziekte; patiënten op een stabiele dosis anticonvulsiva zijn toegestaan.
    • Geen neurochirurgische resectie of hersenbiopsie binnen 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1

    Patiënten met asymptomatisch behandelde CZS-metastasen kunnen worden ingeschreven, op voorwaarde dat aan alle bovengenoemde criteria wordt voldaan, evenals aan de volgende:

    • Radiografische demonstratie van verbetering na voltooiing van CZS-gerichte therapie en geen bewijs van tussentijdse progressie tussen de voltooiing van CZS-gerichte therapie en de screening radiografische studie
    • Geen stereotactische straling of volledige hersenstraling binnen 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1
    • Screening CZS radiografisch onderzoek ≥ 4 weken na voltooiing van radiotherapie en ≥ 2 weken na stopzetting van corticosteroïden
11. Patiënten met bekende viscerale levermetastasen
12. Patiënten met omvangrijke lymfadenopathie (d.w.z. > 5 cm)
13. Bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van de Chinese hamster of andere recombinante humane antilichamen
14. Onvermogen om studie- en vervolgprocedures na te leven

15. Geschiedenis van of risico op auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Bell-verlamming, Guillain-Barré-syndroom, multiple sclerose, auto-immuunziekte van de schildklier , vasculitis of glomerulonefritis

    • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuun hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon gebruiken, kunnen in aanmerking komen.
    • Patiënten met gereguleerde diabetes mellitus type 1 op een stabiel insulineregime kunnen in aanmerking komen.

16. Geschiedenis van idiopathische longfibrose, pneumonitis (inclusief door geneesmiddelen veroorzaakte), organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie, enz.), of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van computertomografie (CT-scan) van de borst

    o Voorgeschiedenis van bestralingspneumonitis in het bestralingsveld (fibrose) is toegestaan.

17. Elke andere ziekte, metabole disfunctie, lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumuitvinding die een redelijk vermoeden geeft van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of die de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden of de patiënt een hoog risico op behandelingscomplicaties kan geven
18. Geschiedenis van HIV-infectie
19. Actieve tuberculose
20. Ernstige infecties binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking

21. Tekenen of symptomen van infectie binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 en/of orale of intraveneuze antibiotica gekregen binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1

    o Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld ter preventie van een urineweginfectie of chronische obstructieve longziekte) komen in aanmerking.

22. Grote chirurgische ingreep binnen 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek
23. Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór cyclus 1, dag 1 of anticipatie dat een dergelijk levend, verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens het onderzoek
24. Influenzavaccinatie mag alleen tijdens het griepseizoen worden gegeven (ongeveer oktober tot maart). Patiënten mogen geen levend, verzwakt griepvaccin (bijv. FluMist®) krijgen binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 of binnen 90 dagen na de laatste dosis atezolizumab.
25. Eerdere maligniteiten behalve adequaat behandeld goedaardig basaalcelcarcinoom of andere effectief behandelde maligniteiten die al meer dan 3 jaar in remissie zijn en als genezen worden beschouwd