Klinisk studie av Atezolizumab (Anti-PD-L1) og Sipuleucel-T hos pasienter med asymptomatisk eller minimalt symptomatisk metastatisk kastratresistent prostatakreft

Inklusjonskriterier:

Pasienter må oppfylle følgende kriterier for å delta i studien:

1. Dokumentasjon av sykdom:

   - Progressiv kastrasjonsresistent metastatisk prostatakreft med patologisk bekreftet adenokarsinom i prostata uten småcellede trekk.

2. Pasienter må ha målbar eller ikke-målbar sykdom i henhold til Prostate Cancer Working Group 2 (PCWG2) responskriterier (RECIST-kriteriene vil kun gjelde for bløtvevslesjoner

   • Målbar sykdom

     • For at ekstranodale lesjoner skal anses som målbare, må de være ≥ 10 mm i én dimensjon ved bruk av spiral-CT.
   • For at lymfeknuter skal anses som målbare (dvs. mål- eller evaluerbare lesjoner), må de være ≥ 20 mm i minst én dimensjon ved bruk av spiral-CT.

   • Ikke-målbar sykdom

     • Alle andre lesjoner, inkludert små lesjoner (lengste diameter < 20 mm med konvensjonelle teknikker eller < 10 mm med spiral CT-skanning) og virkelig ikke-målbare lesjoner.
     • Lesjoner som anses som ikke-målbare inkluderer benlesjoner (bare).

3. Asymptomatisk eller mildt symptomatisk metastatisk CRPC definert som smerte som lindres av acetaminophen eller et ikke-steroid antiinflammatorisk middel

   • Asymptomatisk: Score på 0-1 på BPI-SF spørsmål #3 (verste smerte siste 24 timer)
   • Lett symptomatisk: Score på 2-3 på BPI-SF-spørsmål #3

4. Progressiv sykdom:

   Pasienter må ha progressiv sykdom ved studiestart definert som ett eller flere av følgende tre kriterier som oppstod mens pasienten var på androgen-deprivasjonsterapi. For pasienter som registrerer seg på grunnlag av progresjon av bløtvev eller ben, må baseline-skanningen vise progresjon i forhold til en sammenligningsskanning. Hvis sammenligningsskanningen ikke er tilgjengelig, må baselineskanningsrapporten referere til forrige skanning for å dokumentere progresjon.

   • PSA-progresjon definert av minimum to stigende PSA-nivåer med et intervall på ≥ 1 uke mellom hver bestemmelse. Pasienter som mottok et antiandrogen må ha progresjon dokumentert ved minimum to stigende PSA-nivåer med et intervall på ≥ 1 uke mellom hver bestemmelse slik at minst den andre av disse økningene er > 4 uker siden siste flutamid eller > 6 uker siden siste bikalutamid eller nilutamid. PSA-verdien ved screeningen bør være > 2 μg/L (2 ng/mL)
   • Bløtvevssykdomsprogresjon er definert som en økning på minst 20 % i summen av diametrene til mållesjonene, og tar som referanse den minste summen i studien (dette inkluderer grunnlinjesummen hvis den er den minste i studien). I tillegg til den relative økningen på 20 %, skal summen også vise en absolutt økning på minst 5 mm. (Merk: utseendet til en eller flere nye ikke-ossøse lesjoner regnes også som progresjon). Kliniske lesjoner vil kun bli vurdert som målbare når de er overfladiske (f.eks. hudknuter, palpable lymfeknuter) og minst 10 mm i diameter, vurdert ved bruk av skyvelære (f.eks. hudknuter). Per PCWG2: Ekstranodale lesjoner må være ≥ 10 mm i én dimensjon, ved bruk av spiral-CT. Imidlertid må lymfeknuter være ≥ 20 mm i minst én dimensjon for å regnes som nye.
   • Bensykdomsprogresjon er definert av PCWG2 som to eller flere nye lesjoner på beinskanning

5. Representative formalinfikserte parafininnstøpte (FFPE) tumorprøver i parafinblokker (blokker foretrekkes) eller minst 10 ufargede objektglass, med tilhørende patologirapport, for sentral testing av tumor PD-L1-ekspresjon

   • Tumorvev bør være av god kvalitet basert på totalt og levedyktig tumorinnhold. Finnålsaspirasjon, børsting, cellepellet fra pleural effusjon, benmetastaser og skylleprøver er ikke akseptable. For kjernenål-biopsiprøver bør minst tre kjerner sendes inn for evaluering.
   • Pasienter som ikke har vevsprøver som oppfyller kvalifikasjonskravene, kan gjennomgå en biopsi i løpet av screeningsperioden. Akseptable prøver inkluderer kjernenålbiopsier for dypt tumorvev (minimum tre kjerner) eller eksisjons-, incisional-, punch- eller tangbiopsier for kutane, subkutane eller mukosale lesjoner.
   • Tumorvev fra benmetastaser er ikke evaluerbart for PD-L1-ekspresjon, men vil fortsatt være akseptabelt.
6. Pasienter må ha vært på androgendeprivasjonsterapi med en GnRH-analog, -antagonist eller bilateral orkiektomi (dvs. kirurgisk eller medisinsk kastrering) i minst 3 måneder før studiestart og opprettholde kastratnivåer av serumtestosteron ≤ 50 ng/dL gjennom hele studiedeltakelsen med mindre du er intolerant.

7. Tilstrekkelig hematologisk funksjon og endeorganfunksjon, definert av følgende laboratorieresultater:

   • ANC ≥ 1500 celler/uL
   • WBC teller ≥ 2500/uL
   • Lymfocyttantall ≥ 300/uL
   • Blodplateantall ≥ 100 000/uL;
   • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL

   • Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) med følgende unntak:

     • Pasienter med kjent Gilbert-sykdom som har serumbilirubinnivå ≤ 3 xULN kan inkluderes.

   • AST/ALT ≤ 2,5 × institusjonell øvre normalgrense

     • For pasienter med dokumenterte benmetastaser kan ASAT være ≥ 2,5x ULN hvis utrederen kan gi bevis på ingen underliggende leverdysfunksjon, og det er derfor sannsynlig at ASAT kommer fra benkilden.
   • Alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN Pasienter med dokumenterte benmetastaser: alkalisk fosfatase ≤ 5 x ULN

   • Serumkreatinin ≥ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≤50 ml/min på grunnlag av estimeringen av Cockcroft-Gault glomerulær filtrasjonshastighet:

     • (140-alder) x (vekt i kg) x (0,85 hvis kvinne) 72 x (serumkreatinin i mg/dL)
   • INR og aPTT ≥1,5 x ULN - Dette gjelder kun pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon; pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon (som lavmolekylært heparin eller warfarin) bør ha en stabil dose

8. Ingen klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom inkludert:

   • MI innen 6 måneder
   • Ukontrollert angina innen 3 måneder
   • CHF med NYHA klasse 3 eller 4, eller pasienter med NYHA klasse 3 eller 4 tidligere, med mindre et screeningekko eller MUGA utført innen tre måneder viser en EF>45 %
   • Anamnese med klinisk signifikante ventrikulære arytmier (f.eks. ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer, Torsades de pointes)
   • Historie med Mobitz II andregrads eller tredjegrads hjerteblokk uten permanent pacemaker på plass
   • Hypotensjon (systolisk BP <86 mmHg) eller bradykardi (<50 bpm) ved screening
   • Ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk >170 mmHg eller diastolisk blodtrykk >105 mmHg ved screening)
9. For mannlige pasienter med partnere i fertil alder, avtale (av pasient og/eller partner) om å bruke svært effektive former for prevensjon (dvs. en som resulterer i en lav feilrate [<1 % per år] når den brukes konsekvent og riktig) og fortsette bruken i 6 måneder etter siste dose atezolizumab
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1
11. Forventet levealder over 6 måneder
12. Evne og vilje til å etterkomme kravene i studieprotokollen
13. Alder ≥ 18 år
14. Signert skjema for informert samtykke (ICF)

Ekskluderingskriterier:

Pasienter som oppfyller noen av de følgende kriteriene vil bli ekskludert fra studiestart.

1. Enhver godkjent eller undersøkende kreftbehandling, inkludert kjemoterapi, hormonbehandling eller strålebehandling, innen 4 uker før oppstart av studiebehandling.

   • Palliativ strålebehandling for benmetastaser ≥ 4 uker før syklus 1, dag 1 er tillatt

2. Behandling for prostatakreft med noen av følgende:

   • Urteprodukter som kan redusere PSA-nivåer innen 4 uker før påmelding
   • Bruk av systemiske steroider større enn tilsvarende 10 mg prednison/prednisolon per dag innen 4 uker før administrasjon av første dose.
   • Tidligere bruk av ketokonazol innen 7 dager etter administrering av første dose.
3. Bivirkninger fra tidligere kreftbehandling som ikke har gått over til grad ≤ 1 bortsett fra alopecia

4. Bisfosfonatbehandling for symptomatisk hyperkalsemi

   • Bruk av bisfosfonatbehandling for benmetastaser er tillatt.
5. Tidligere eller samtidig bruk av en RANKL-hemmer denosumab
6. Planlagte palliative prosedyrer for lindring av beinsmerter som strålebehandling eller kirurgi
7. Strukturelt ustabile beinlesjoner som tyder på forestående brudd

8. Kjent klinisk signifikant leversykdom, inkludert aktiv viral, alkoholisk eller annen hepatitt; skrumplever; fettlever; og arvelig leversykdom;

   • Pasienter med tidligere eller løst hepatitt B-infeksjon (definert som å ha en negativ hepatitt B overflateantigen [HBsAg] test og en positiv anti-HBc [antistoff mot hepatitt B kjerneantigen] antistofftest) er kvalifisert.
   • Pasienter som er positive for antistoff mot hepatitt C-virus (HCV) er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for HCV-RNA.
9. Pasienter med akutte leukemier, akselerert/blastfase kronisk myelogen leukemi, kronisk lymfatisk leukemi, Burkitt lymfom, plasmacelleleukemi eller ikke-sekretorisk myelom

10. Kjent malignitet i det primære sentralnervesystemet (CNS) eller symptomatiske CNS-metastaser vil bli ekskludert fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon eller anfall som vil forvirre evalueringen av nevrologiske og andre uønskede hendelser. (MERK: pasienter med behandlet epidural sykdom og pasienter med asymptomatisk ubehandlet CNS-sykdom kan bli registrert, forutsatt at alle følgende kriterier er oppfylt:

    • Evaluerbar eller målbar sykdom utenfor CNS
    • Ingen metastaser til hjernestammen, midthjernen, pons, medulla, lillehjernen eller innenfor 10 mm fra det optiske apparatet (optiske nerver og chiasme)
    • Ingen historie med intrakraniell blødning eller ryggmargsblødning
    • Ingen pågående krav om deksametason for CNS-sykdom; pasienter på en stabil dose antikonvulsiva er tillatt.
    • Ingen nevrokirurgisk reseksjon eller hjernebiopsi innen 28 dager før syklus 1, dag 1

    Pasienter med asymptomatisk behandlede CNS-metastaser kan bli registrert, forutsatt at alle kriteriene oppført ovenfor er oppfylt, samt følgende:

    • Radiografisk demonstrasjon av bedring etter fullføring av CNS-rettet behandling og ingen tegn på midlertidig progresjon mellom fullføring av CNS-rettet terapi og screening-radiografisk studie
    • Ingen stereotaktisk stråling eller helhjernestråling innen 28 dager før syklus 1, dag 1
    • Screening CNS radiografisk studie ≥ 4 uker fra fullført strålebehandling og ≥ 2 uker fra seponering av kortikosteroider
11. Pasienter med kjent levervisceral metastase
12. Pasienter med voluminøs lymfadenopati (dvs. > 5 cm)
13. Kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller andre rekombinante humane antistoffer
14. Manglende evne til å overholde studie- og oppfølgingsprosedyrer

15. Anamnese eller risiko for autoimmun sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatose, Sjögrens syndrom, Bells parese, Guillain-Barré sc syndrom, Guillain-Barré sc syndrom vaskulitt eller glomerulonefritt

    • Pasienter med en historie med autoimmun hypotyreose på en stabil dose skjoldbruskkjertelerstatningshormon kan være kvalifisert.
    • Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus på et stabilt insulinregime kan være kvalifisert.

16. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, pneumonitt (inkludert medikamentindusert), organiserende lungebetennelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetennelse, etc.), eller bevis på aktiv lungebetennelse ved screening av brysttomografi (CT)

    o Anamnese med strålepneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt.

17. Andre sykdommer, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruken av et undersøkelsesmiddel eller som kan påvirke tolkningen av resultatene eller gjøre pasienten i høy risiko for behandlingskomplikasjoner
18. Historie med HIV-infeksjon
19. Aktiv tuberkulose
20. Alvorlige infeksjoner innen 4 uker før syklus 1, dag 1, inkludert men ikke begrenset til sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse

21. Tegn eller symptomer på infeksjon innen 2 uker før syklus 1, dag 1 og/eller mottatt oral eller IV antibiotika innen 2 uker før syklus 1, dag 1

    o Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forebygge urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdom) er kvalifisert.

22. Større kirurgisk prosedyre innen 28 dager før syklus 1, dag 1 eller forventning om behov for en større kirurgisk prosedyre i løpet av studien
23. Administrering av en levende, svekket vaksine innen 4 uker før syklus 1, dag 1 eller forventning om at en slik levende, svekket vaksine vil være nødvendig under studien
24. Influensavaksine bør kun gis i influensasesongen (omtrent oktober til mars). Pasienter må ikke motta levende, svekket influensavaksine (f.eks. FluMist®) innen 4 uker før syklus 1, dag 1 eller innen 90 dager etter siste dose atezolizumab.
25. Tidligere maligniteter bortsett fra tilstrekkelig behandlet benign basalcellekarsinom eller annen effektivt behandlet malignitet som har vært i remisjon i mer enn 3 år og anses å være helbredet