Клиническое исследование атезолизумаба (анти-PD-L1) и сипулеуцела-Т у пациентов с бессимптомным или малосимптомным метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы

Критерии включения:

Пациенты должны соответствовать следующим критериям для включения в исследование:

1. Документация болезни:

   - Прогрессирующий кастрационно-резистентный метастатический рак предстательной железы с патологоанатомически подтвержденной аденокарциномой предстательной железы без мелкоклеточных признаков.

2. Пациенты должны иметь измеримое или неизмеримое заболевание в соответствии с критериями ответа рабочей группы 2 по раку предстательной железы (PCWG2) (критерии RECIST будут применяться только к поражениям мягких тканей).

   • Измеримая болезнь

     • Чтобы экстранодальные поражения считались поддающимися измерению, они должны быть ≥ 10 мм в одном измерении при использовании спиральной КТ.
   • Чтобы лимфатические узлы считались измеримыми (т. е. целевыми или подлежащими оценке поражениями), они должны быть ≥ 20 мм по крайней мере в одном измерении при использовании спиральной КТ.

   • Неизмеримая болезнь

     • Все другие поражения, в том числе небольшие поражения (максимальный диаметр < 20 мм при использовании обычных методов или < 10 мм при спиральной КТ) и действительно не поддающиеся измерению поражения.
     • Поражения, которые считаются не поддающимися измерению, включают поражения костей (только).

3. Бессимптомный или слабосимптомный метастатический КРРПЖ определяется как боль, которая облегчается ацетаминофеном или нестероидными противовоспалительными средствами.

   • Бессимптомное течение: оценка 0-1 по вопросу № 3 BPI-SF (самая сильная боль за последние 24 часа)
   • Легкая симптоматика: оценка 2–3 по вопросу BPI-SF № 3.

4. Прогрессирующее заболевание:

   Пациенты должны иметь прогрессирующее заболевание на момент включения в исследование, определяемое как один или несколько из следующих трех критериев, которые возникли, когда пациент находился на терапии с депривацией андрогенов. Для пациентов, включенных в исследование на основании прогрессирования мягких тканей или костей, исходное сканирование должно показывать прогрессирование по сравнению со сравнительным сканированием. Если сравнительное сканирование недоступно, отчет о базовом сканировании должен ссылаться на предыдущее сканирование, чтобы документировать прогресс.

   • Прогрессирование ПСА определяется как минимум двумя повышениями уровня ПСА с интервалом ≥ 1 недели между каждым определением. Пациенты, получавшие антиандрогены, должны иметь прогрессирование, подтвержденное как минимум двумя повышениями уровня ПСА с интервалом ≥ 1 недели между каждым определением таким образом, чтобы по крайней мере второе из этих повышений произошло > 4 недель с момента последнего приема флутамида или > 6 недель после приема флутамида. последний бикалутамид или нилутамид. Значение ПСА при скрининге должно быть > 2 мкг/л (2 нг/мл).
   • Прогрессирование заболевания мягких тканей определяется как увеличение не менее чем на 20 % суммы диаметров поражений-мишеней, принимая в качестве эталона наименьшую сумму в исследовании (включая исходную сумму, если она является наименьшей в исследовании). Помимо относительного увеличения на 20 %, сумма также должна демонстрировать абсолютное увеличение не менее чем на 5 мм. (Примечание: появление одного или нескольких новых некостных поражений также считается прогрессированием). Клинические поражения будут считаться измеримыми только в том случае, если они поверхностны (например, кожные узелки, пальпируемые лимфатические узлы) и имеют диаметр не менее 10 мм при оценке с помощью штангенциркуля (например, кожные узелки). Согласно PCWG2: при использовании спиральной КТ экстранодальные поражения должны быть ≥ 10 мм в одном измерении. Однако лимфатические узлы должны быть ≥ 20 мм по крайней мере в одном измерении, чтобы считаться новыми.
   • Прогрессирование заболевания костей определяется PCWG2 как наличие двух или более новых поражений при сканировании костей.

5. Репрезентативные фиксированные формалином залитые парафином (FFPE) образцы опухолей в парафиновых блоках (блоки предпочтительнее) или не менее 10 неокрашенных предметных стекол с соответствующим отчетом о патологии для централизованного тестирования экспрессии опухолевого PD-L1

   • Опухолевая ткань должна быть хорошего качества в зависимости от общего содержания жизнеспособной опухоли. Тонкоигольная аспирация, чистка щеткой, осадок клеток из плеврального выпота, метастазы в кости и образцы лаважа не приемлемы. Для образцов толстоигольной биопсии на оценку необходимо предоставить не менее трех образцов.
   • Пациенты, у которых образцы тканей не соответствуют требованиям, могут пройти биопсию в период скрининга. Приемлемые образцы включают биопсию толстой иглы для глубокой опухолевой ткани (минимум три сердцевины) или эксцизионную, инцизионную, перфорационную биопсию или биопсию щипцами для кожных, подкожных или слизистых поражений.
   • Опухолевая ткань из костных метастазов не подлежит оценке на экспрессию PD-L1, но все же будет приемлемой.
6. Пациенты должны были получать андрогенную депривацию с помощью аналога ГнРГ, антагониста или двусторонней орхиэктомии (т. е. хирургической или медикаментозной кастрации) в течение как минимум 3 месяцев до включения в исследование и поддерживать кастрационный уровень сывороточного тестостерона ≤ 50 нг/дл на протяжении всего участия в исследовании. разве что нетерпимость.

7. Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая по следующим лабораторным результатам:

   • АНК ≥ 1500 клеток/мкл
   • Количество лейкоцитов ≥ 2500/мкл
   • Количество лимфоцитов ≥ 300/мкл
   • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл;
   • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл

   • Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН), за следующим исключением:

     • Могут быть включены пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке ≤ 3 xULN.

   • АСТ/АЛТ ≤ 2,5 × верхний предел нормы

     • Для пациентов с подтвержденными костными метастазами АСТ может быть ≥ 2,5x ВГН, если исследователь может предоставить доказательства отсутствия основной дисфункции печени и, таким образом, вполне вероятно, что АСТ происходит из кости.
   • Щелочная фосфатаза ≤ 2,5 x ВГН Пациенты с подтвержденными метастазами в кости: щелочная фосфатаза ≤ 5 x ВГН

   • Креатинин сыворотки ≥ 1,5 x ULN или клиренс креатинина ≤50 мл/мин на основании оценки скорости клубочковой фильтрации Кокрофта-Голта:

     • (возраст 140 лет) x (вес в кг) x (0,85 для женщин) 72 x (креатинин сыворотки в мг/дл)
   • МНО и АЧТВ ≥1,5 x ВГН — это относится только к пациентам, которые не получают терапевтических антикоагулянтов; пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты (такие как низкомолекулярный гепарин или варфарин), должны получать стабильную дозу

8. Отсутствие клинически значимого сердечно-сосудистого заболевания, включая:

   • ИМ в течение 6 месяцев
   • Неконтролируемая стенокардия в течение 3 мес.
   • Застойная сердечная недостаточность с классом 3 или 4 по NYHA или пациенты с классом 3 или 4 по NYHA в прошлом, если скрининговое эхо или MUGA, выполненные в течение трех месяцев, не демонстрируют ФВ> 45%
   • Клинически значимые желудочковые аритмии в анамнезе (например, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, пируэтная тахикардия)
   • Блокада сердца Мобитц II второй или третьей степени в анамнезе без постоянного кардиостимулятора
   • Гипотензия (систолическое АД <86 мм рт.ст.) или брадикардия (<50 ударов в минуту) при скрининге
   • Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое АД >170 мм рт.ст. или диастолическое АД >105 мм рт.ст. при скрининге)
9. Для пациентов мужского пола с партнершами, способными к деторождению, согласие (пациентом и/или партнером) на использование высокоэффективной формы (форм) контрацепции (т. правильно) и продолжать его применение в течение 6 месяцев после последней дозы атезолизумаба.
10. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0 или 1
11. Ожидаемая продолжительность жизни более 6 месяцев
12. Способность и готовность соблюдать требования протокола исследования
13. Возраст ≥ 18 лет
14. Подписанная форма информированного согласия (ICF)

Критерий исключения:

Пациенты, отвечающие любому из следующих критериев, будут исключены из участия в исследовании.

1. Любая одобренная или исследуемая противораковая терапия, включая химиотерапию, гормональную терапию или лучевую терапию, в течение 4 недель до начала исследуемого лечения.

   • Разрешена паллиативная лучевая терапия метастазов в кости за ≥ 4 недель до цикла 1, день 1.

2. Лечение рака предстательной железы одним из следующих способов:

   • Травяные продукты, которые могут снизить уровень ПСА в течение 4 недель до регистрации
   • Использование системных стероидов, превышающих эквивалент 10 мг преднизолона/преднизолона в день в течение 4 недель до введения первой дозы.
   • Предварительное использование кетоконазола в течение 7 дней после введения первой дозы.
3. НЯ от предшествующей противоопухолевой терапии, которые не разрешились до степени ≤ 1, за исключением алопеции.

4. Терапия бисфосфонатами при симптоматической гиперкальциемии

   • Допускается применение терапии бисфосфонатами при метастазах в кости.
5. Предварительное или одновременное применение ингибитора RANKL деносумаба.
6. Запланированные паллиативные процедуры для облегчения боли в костях, такие как лучевая терапия или хирургическое вмешательство.
7. Структурно нестабильные поражения костей, предполагающие надвигающийся перелом

8. Известные клинически значимые заболевания печени, включая активный вирусный, алкогольный или другой гепатит; цирроз печени; жирная печень; и наследственное заболевание печени;

   • Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией гепатита В (определяемые как имеющие отрицательный результат теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] и положительный результат теста на антитела к HBc [антитела к ядерному антигену гепатита В]) имеют право на участие.
   • Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на РНК ВГС.
9. Пациенты с острыми лейкозами, хроническим миелогенным лейкозом в ускоренной/бластной фазе, хроническим лимфоцитарным лейкозом, лимфомой Беркитта, плазмоклеточным лейкозом или несекреторной миеломой

10. Известные первичные злокачественные новообразования центральной нервной системы (ЦНС) или симптоматические метастазы в ЦНС будут исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция или судороги, которые могут затруднить оценку неврологических и других нежелательных явлений. (ПРИМЕЧАНИЕ: пациенты с пролеченным эпидуральным заболеванием и пациенты с бессимптомным нелеченным заболеванием ЦНС могут быть зачислены при условии соблюдения всех следующих критериев:

    • Поддающееся оценке или измерению заболевание за пределами ЦНС
    • Нет метастазов в ствол головного мозга, средний мозг, мост, продолговатый мозг, мозжечок или в пределах 10 мм от зрительного аппарата (зрительные нервы и хиазма)
    • Отсутствие в анамнезе внутричерепного кровоизлияния или кровоизлияния в спинной мозг
    • Нет постоянной потребности в дексаметазоне при заболеваниях ЦНС; допускаются пациенты, получающие стабильную дозу противосудорожных препаратов.
    • Отсутствие нейрохирургической резекции или биопсии головного мозга в течение 28 дней до цикла 1, день 1

    Пациенты с метастазами в ЦНС, пролеченные бессимптомно, могут быть зачислены при условии соблюдения всех перечисленных выше критериев, а также следующих условий:

    • Рентгенологическая демонстрация улучшения после завершения терапии, направленной на ЦНС, и отсутствие признаков промежуточного прогрессирования между завершением терапии, направленной на ЦНС, и скрининговым рентгенографическим исследованием.
    • Отсутствие стереотаксического облучения или облучения всего головного мозга в течение 28 дней до цикла 1, день 1
    • Скрининговое рентгенографическое исследование ЦНС через ≥ 4 недель после завершения лучевой терапии и ≥ 2 недель после прекращения приема кортикостероидов
11. Пациенты с известными висцеральными метастазами в печень
12. Пациенты с объемной лимфаденопатией (т.е. > 5 см)
13. Известная гиперчувствительность к продуктам клеток яичников китайского хомячка или другим рекомбинантным человеческим антителам.
14. Неспособность соблюдать процедуры исследования и последующего наблюдения

15. История или риск аутоиммунного заболевания, включая, помимо прочего, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, паралич Белла, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, аутоиммунное заболевание щитовидной железы , васкулит или гломерулонефрит

    • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, могут иметь право на участие.
    • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, получающие стабильный режим инсулинотерапии, могут иметь право на участие.

16. История идиопатического легочного фиброза, пневмонита (в том числе вызванного лекарствами), организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита, криптогенной организующейся пневмонии и т. д.) или признаков активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки.

    o В анамнезе допускается лучевой пневмонит в поле облучения (фиброз).

17. Любые другие заболевания, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которые противопоказывают применение исследуемого препарата или могут повлиять на интерпретацию результатов или подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.
18. История ВИЧ-инфекции
19. Активный туберкулез
20. Тяжелые инфекции в течение 4 недель до цикла 1, день 1, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.

21. Признаки или симптомы инфекции в течение 2 недель до цикла 1, день 1 и/или прием пероральных или внутривенных антибиотиков в течение 2 недель до цикла 1, день 1

    o Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие.

22. Обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до 1-го цикла, 1-й день или ожидаемая потребность в серьезном хирургическом вмешательстве в ходе исследования.
23. Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до 1-го цикла, 1-й день или ожидание того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования.
24. Вакцинация против гриппа должна проводиться только в сезон гриппа (приблизительно с октября по март). Пациенты не должны получать живую аттенуированную противогриппозную вакцину (например, FluMist®) в течение 4 недель до цикла 1, дня 1 или в течение 90 дней после последней дозы атезолизумаба.
25. Злокачественные новообразования в анамнезе, за исключением адекватно леченной доброкачественной базально-клеточной карциномы или другого эффективно леченного злокачественного новообразования, которое находится в стадии ремиссии более 3 лет и считается излеченным