Klinische Studie zu Atezolizumab (Anti-PD-L1) und Sipuleucel-T bei Patienten mit asymptomatischem oder minimal symptomatischem metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs

Einschlusskriterien:

Die Patienten müssen die folgenden Kriterien für die Aufnahme in die Studie erfüllen:

1. Krankheitsdokumentation:

   - Fortschreitender kastrationsresistenter metastasierter Prostatakrebs mit pathologisch bestätigtem Adenokarzinom der Prostata ohne kleinzellige Merkmale.

2. Die Patienten müssen gemäß den Ansprechkriterien der Prostatakrebs-Arbeitsgruppe 2 (PCWG2) eine messbare oder nicht messbare Erkrankung aufweisen (RECIST-Kriterien gelten nur für Weichteilläsionen).

   • Messbare Krankheit

     • Damit extranodale Läsionen als messbar gelten, müssen sie ≥ 10 mm in einer Dimension sein, unter Verwendung von Spiral-CT.
   • Damit Lymphknoten als messbar gelten (d. h. Zielläsionen oder auswertbare Läsionen), müssen sie in mindestens einer Dimension ≥ 20 mm sein, wobei Spiral-CT verwendet wird.

   • Nicht messbare Krankheit

     • Alle anderen Läsionen, einschließlich kleiner Läsionen (längster Durchmesser < 20 mm bei konventionellen Techniken oder < 10 mm bei Spiral-CT-Scan) und wirklich nicht messbare Läsionen.
     • Läsionen, die als nicht messbar gelten, umfassen (nur) Knochenläsionen.

3. Asymptomatisches oder leicht symptomatisches metastasierendes CRPC, definiert als Schmerz, der durch Paracetamol oder ein nichtsteroidales entzündungshemmendes Mittel gelindert wird

   • Asymptomatisch: Punktzahl 0-1 bei BPI-SF-Frage Nr. 3 (schlimmste Schmerzen in den letzten 24 Stunden)
   • Leicht symptomatisch: Punktzahl 2–3 bei BPI-SF-Frage Nr. 3

4. Progressive Krankheit:

   Die Patienten müssen bei Studieneintritt eine progressive Erkrankung aufweisen, die als eines oder mehrere der folgenden drei Kriterien definiert ist, die während der Androgendeprivationstherapie des Patienten auftraten. Bei Patienten, die auf der Basis von Weichgewebe- oder Knochenprogression aufgenommen werden, muss der Baseline-Scan eine Progression relativ zu einem Vergleichsscan zeigen. Wenn der Vergleichsscan nicht verfügbar ist, muss der Baseline-Scanbericht auf den vorherigen Scan verweisen, um den Fortschritt zu dokumentieren.

   • PSA-Progression, definiert durch mindestens zwei ansteigende PSA-Werte mit einem Intervall von ≥ 1 Woche zwischen jeder Bestimmung. Patienten, die ein Antiandrogen erhalten haben, müssen eine Progression aufweisen, die durch mindestens zwei ansteigende PSA-Werte mit einem Intervall von ≥ 1 Woche zwischen jeder Bestimmung dokumentiert ist, sodass mindestens der zweite dieser Anstiege > 4 Wochen seit der letzten Flutamid-Behandlung oder > 6 Wochen seither zurückliegt zuletzt Bicalutamid oder Nilutamid. Der PSA-Wert beim Screening sollte > 2 μg/L (2 ng/mL) sein
   • Das Fortschreiten der Weichteilerkrankung ist definiert als eine Zunahme der Summe der Durchmesser der Zielläsionen um mindestens 20 %, wobei die kleinste Summe in der Studie als Referenz genommen wird (dies schließt die Ausgangssumme ein, wenn diese die kleinste in der Studie ist). Neben der relativen Steigerung von 20 % muss die Summe auch eine absolute Steigerung von mindestens 5 mm aufweisen. (Hinweis: Das Auftreten einer oder mehrerer neuer nicht-ossärer Läsionen wird ebenfalls als Progression angesehen). Klinische Läsionen gelten nur dann als messbar, wenn sie oberflächlich sind (z. B. Hautknötchen, tastbare Lymphknoten) und einen Durchmesser von mindestens 10 mm haben, wie mit einem Messschieber beurteilt wird (z. B. Hautknötchen). Gemäß PCWG2: Extranodale Läsionen müssen ≥ 10 mm in einer Dimension sein, unter Verwendung von Spiral-CT. Lymphknoten müssen jedoch in mindestens einer Dimension ≥ 20 mm groß sein, um als neu zu gelten.
   • Das Fortschreiten der Knochenerkrankung wird von PCWG2 als zwei oder mehr neue Läsionen im Knochenscan definiert

5. Repräsentative formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Tumorproben in Paraffinblöcken (Blöcke werden bevorzugt) oder mindestens 10 ungefärbte Objektträger mit zugehörigem Pathologiebericht zum zentralen Testen der PD-L1-Expression im Tumor

   • Tumorgewebe sollte basierend auf dem gesamten und lebensfähigen Tumorgehalt von guter Qualität sein. Feinnadelaspiration, Bürsten, Zellpellets aus Pleuraergüssen, Knochenmetastasen und Lavageproben sind nicht akzeptabel. Bei Kernnadelbiopsieproben sollten mindestens drei Kerne zur Bewertung eingereicht werden.
   • Patienten, die keine Gewebeproben haben, die die Eignungsvoraussetzungen erfüllen, können sich während des Untersuchungszeitraums einer Biopsie unterziehen. Akzeptable Proben umfassen Kernnadelbiopsien für tiefes Tumorgewebe (mindestens drei Kerne) oder Exzisions-, Inzisions-, Stanz- oder Zangenbiopsien für kutane, subkutane oder Schleimhautläsionen.
   • Tumorgewebe aus Knochenmetastasen ist für die PD-L1-Expression nicht auswertbar, aber dennoch akzeptabel.
6. Die Patienten müssen sich mindestens 3 Monate vor Studienbeginn einer Androgenentzugstherapie mit einem GnRH-Analogon, -Antagonisten oder einer bilateralen Orchiektomie (d. h. chirurgische oder medizinische Kastration) unterzogen haben und während der gesamten Studienteilnahme kastrierte Serum-Testosteronspiegel von ≤ 50 ng/dL aufrechterhalten außer intolerant.

7. Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse:

   • ANC ≥ 1500 Zellen/μl
   • Leukozytenzahlen ≥ 2500/µl
   • Lymphozytenzahl ≥ 300/μl
   • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/μl;
   • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl

   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) mit folgender Ausnahme:

     • Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Serumbilirubinspiegel von ≤ 3 x ULN aufweisen, können aufgenommen werden.

   • AST/ALT ≤ 2,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts

     • Bei Patienten mit dokumentierten Knochenmetastasen kann die AST ≥ 2,5 x ULN betragen, wenn der Prüfarzt keine zugrunde liegende Leberfunktionsstörung nachweisen kann und es daher wahrscheinlich ist, dass die AST von einer Knochenquelle stammt.
   • Alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN Patienten mit dokumentierten Knochenmetastasen: Alkalische Phosphatase ≤ 5 x ULN

   • Serum-Kreatinin ≥ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance ≤ 50 ml/min auf Grundlage der Schätzung der glomerulären Filtrationsrate nach Cockcroft-Gault:

     • (140-Alter) x (Gewicht in kg) x (0,85 bei Frauen) 72 x (Serumkreatinin in mg/dL)
   • INR und aPTT ≥1,5 x ULN – Dies gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation (z. B. niedermolekulares Heparin oder Warfarin) erhalten, sollten eine stabile Dosis erhalten

8. Keine klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich:

   • MI innerhalb von 6 Monaten
   • Unkontrollierte Angina innerhalb von 3 Monaten
   • CHF mit NYHA-Klasse 3 oder 4 oder Patienten mit NYHA-Klasse 3 oder 4 in der Vergangenheit, es sei denn, ein innerhalb von drei Monaten durchgeführtes Screening-Echo oder MUGA zeigt eine EF > 45 %
   • Vorgeschichte klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmien (z. B. ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern, Torsades de pointes)
   • Vorgeschichte eines Mobitz-II-Herzblocks zweiten Grades oder dritten Grades ohne permanenten Herzschrittmacher
   • Hypotonie (systolischer Blutdruck <86 mmHg) oder Bradykardie (<50 bpm) beim Screening
   • Unkontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck >170 mmHg oder diastolischer Blutdruck >105 mmHg beim Screening)
9. Bei männlichen Patienten mit Partnern im gebärfähigen Alter Zustimmung (durch den Patienten und/oder Partner) zur Anwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden (d. h. einer Methode, die bei konsequenter Anwendung zu einer niedrigen Versagensrate [< 1 % pro Jahr] führt richtig) und die Anwendung für 6 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis fortzusetzen
10. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
11. Lebenserwartung von mehr als 6 Monaten
12. Fähigkeit und Bereitschaft, die Anforderungen des Studienprotokolls einzuhalten
13. Alter ≥ 18 Jahre
14. Unterschriebene Einverständniserklärung (ICF)

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studienteilnahme ausgeschlossen.

1. Jede zugelassene oder in der Erprobung befindliche Krebstherapie, einschließlich Chemotherapie, Hormontherapie oder Strahlentherapie, innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.

   • Palliative Strahlentherapie bei Knochenmetastasen ≥ 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, ist erlaubt

2. Behandlung von Prostatakrebs mit einem der folgenden:

   • Pflanzliche Produkte, die den PSA-Wert innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung senken können
   • Anwendung systemischer Steroide von mehr als dem Äquivalent von 10 mg Prednison/Prednisolon pro Tag innerhalb von 4 Wochen vor Verabreichung der ersten Dosis.
   • Vorherige Anwendung von Ketoconazol innerhalb von 7 Tagen nach Verabreichung der ersten Dosis.
3. UE aus einer vorangegangenen Krebstherapie, die nicht auf Grad ≤ 1 abgeklungen sind, mit Ausnahme von Alopezie

4. Bisphosphonattherapie bei symptomatischer Hyperkalzämie

   • Die Anwendung einer Bisphosphonattherapie bei Knochenmetastasen ist erlaubt.
5. Die vorherige oder gleichzeitige Anwendung eines RANKL-Inhibitors Denosumab
6. Geplante palliative Verfahren zur Linderung von Knochenschmerzen wie Strahlentherapie oder Operation
7. Strukturell instabile Knochenläsionen, die auf eine bevorstehende Fraktur hindeuten

8. Bekannte klinisch signifikante Lebererkrankung, einschließlich aktiver viraler, alkoholischer oder anderer Hepatitis; Zirrhose; Fettleber; und erbliche Lebererkrankung;

   • Patienten mit abgelaufener oder abgeklungener Hepatitis-B-Infektion (definiert als negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Test [HBsAg] und positiver Anti-HBc-Antikörpertest [Antikörper gegen Hepatitis-B-Kernantigen]) sind teilnahmeberechtigt.
   • Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-RNA ist.
9. Patienten mit akuter Leukämie, chronischer myeloischer Leukämie in der Akzelerations-/Blastenphase, chronischer lymphatischer Leukämie, Burkitt-Lymphom, Plasmazell-Leukämie oder nicht-sekretorischem Myelom

10. Bekannte primäre maligne Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS) oder symptomatische ZNS-Metastasen werden von dieser klinischen Studie ausgeschlossen, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion oder Krampfanfälle entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würden. (HINWEIS: Patienten mit behandelter Epiduralerkrankung und Patienten mit asymptomatischer unbehandelter ZNS-Erkrankung können aufgenommen werden, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

    • Auswertbare oder messbare Erkrankung außerhalb des ZNS
    • Keine Metastasen in Hirnstamm, Mittelhirn, Pons, Medulla, Kleinhirn oder innerhalb von 10 mm des Sehapparats (Sehnerven und Chiasma)
    • Keine Vorgeschichte von intrakraniellen Blutungen oder Rückenmarksblutungen
    • Kein fortlaufender Bedarf an Dexamethason für ZNS-Erkrankungen; Patienten auf einer stabilen Dosis von Antikonvulsiva sind erlaubt.
    • Keine neurochirurgische Resektion oder Hirnbiopsie innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1

    Patienten mit asymptomatisch behandelten ZNS-Metastasen können aufgenommen werden, sofern alle oben aufgeführten Kriterien sowie die folgenden erfüllt sind:

    • Röntgennachweis einer Verbesserung nach Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und kein Hinweis auf eine zwischenzeitliche Progression zwischen Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und der Röntgenscreening-Studie
    • Keine stereotaktische Bestrahlung oder Ganzhirnbestrahlung innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1
    • ZNS-Röntgenscreeningstudie ≥ 4 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie und ≥ 2 Wochen nach Absetzen der Kortikosteroide
11. Patienten mit bekannter viszeraler Lebermetastasierung
12. Patienten mit massiver Lymphadenopathie (d. h. > 5 cm)
13. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder andere rekombinante menschliche Antikörper
14. Unfähigkeit, Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten

15. Vorgeschichte oder Risiko einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemischen Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Bell-Lähmung, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, autoimmune Schilddrüsenerkrankung , Vaskulitis oder Glomerulonephritis

    • Patienten mit einer Autoimmunhypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons erhalten, können geeignet sein.
    • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus unter stabiler Insulinbehandlung können in Frage kommen.

16. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, Pneumonitis (einschließlich medikamenteninduzierter), organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie usw.) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs

    o Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.

17. Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren oder die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen können
18. Geschichte der HIV-Infektion
19. Aktive Tuberkulose
20. Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung

21. Anzeichen oder Symptome einer Infektion innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 und/oder Erhalt von oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1

    o Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind geeignet.

22. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1 oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie
23. Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird
24. Die Grippeimpfung sollte nur während der Grippesaison (etwa Oktober bis März) verabreicht werden. Patienten dürfen keinen attenuierten Influenza-Lebendimpfstoff (z. B. FluMist®) innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder innerhalb von 90 Tagen nach der letzten Atezolizumab-Dosis erhalten.
25. Frühere bösartige Erkrankungen mit Ausnahme eines angemessen behandelten gutartigen Basalzellkarzinoms oder einer anderen wirksam behandelten bösartigen Erkrankung, die seit mehr als 3 Jahren in Remission ist und als geheilt gilt