Klinisk studie av Atezolizumab (Anti-PD-L1) och Sipuleucel-T hos patienter med asymtomatisk eller minimalt symtomatisk metastatisk kastratresistent prostatacancer

Inklusionskriterier:

Patienter måste uppfylla följande kriterier för att få delta i studien:

1. Dokumentation av sjukdom:

   - Progressiv kastrationsresistent metastaserande prostatacancer med patologiskt bekräftat adenokarcinom i prostata utan småcelliga egenskaper.

2. Patienter måste ha mätbar eller icke-mätbar sjukdom enligt svarskriterier för prostatacancerarbetsgrupp 2 (PCWG2) (RECIST-kriterierna gäller endast för mjukdelsskador

   • Mätbar sjukdom

     • För att extranodala lesioner ska anses vara mätbara måste de vara ≥ 10 mm i en dimension, med spiral-CT.
   • För att lymfkörtlar ska anses mätbara (dvs mål- eller evaluerbara lesioner) måste de vara ≥ 20 mm i minst en dimension, med spiral-CT.

   • Ej mätbar sjukdom

     • Alla andra lesioner, inklusive små lesioner (längsta diameter < 20 mm med konventionella tekniker eller < 10 mm med spiral CT-skanning) och verkligt icke-mätbara lesioner.
     • Lesioner som anses icke-mätbara inkluderar benskador (endast).

3. Asymtomatisk eller lätt symtomatisk metastaserande CRPC definieras som smärta som lindras av paracetamol eller en icke-steroid antiinflammatorisk

   • Asymtomatisk: Poäng 0-1 på BPI-SF fråga #3 (värsta smärtan under de senaste 24 timmarna)
   • Lätt symptomatisk: Poäng 2-3 på BPI-SF fråga #3

4. Progressiv sjukdom:

   Patienter måste ha progressiv sjukdom vid studiestart definierad som ett eller flera av följande tre kriterier som inträffade medan patienten fick behandling med androgenbrist. För patienter som registreras på basis av mjukvävnad eller benprogression måste baslinjeskanningen visa progression i förhållande till en jämförelseskanning. Om jämförelseskanningen inte är tillgänglig måste baslinjeskanningsrapporten referera till föregående skanning till dokumentförloppet.

   • PSA-progression definieras av minst två stigande PSA-nivåer med ett intervall på ≥ 1 vecka mellan varje bestämning. Patienter som fått ett antiandrogen måste ha progression dokumenterad med minst två stigande PSA-nivåer med ett intervall på ≥ 1 vecka mellan varje bestämning så att åtminstone den andra av dessa ökningar är > 4 veckor sedan senaste flutamid eller > 6 veckor sedan sista bikalutamid eller nilutamid. PSA-värdet vid screeningen bör vara > 2 μg/L (2 ng/ml)
   • Progression av sjukdom i mjukvävnad definieras som en ökning på minst 20 % av summan av diametrarna för målskador, med den minsta summan i studien som referens (detta inkluderar baslinjesumman om den är den minsta i studien). Utöver den relativa ökningen på 20 % måste summan även visa en absolut ökning på minst 5 mm. (Obs: uppkomsten av en eller flera nya icke-ossösa lesioner betraktas också som progression). Kliniska lesioner kommer endast att anses mätbara när de är ytliga (t.ex. hudknölar, påtagliga lymfkörtlar) och minst 10 mm i diameter, bedömd med hjälp av bromsok (t.ex. hudknölar). Per PCWG2: Extranodala lesioner måste vara ≥ 10 mm i en dimension, med spiral-CT. Lymfkörtlar måste dock vara ≥ 20 mm i minst en dimension för att betraktas som nya.
   • Bensjukdomsprogression definieras av PCWG2 som två eller flera nya lesioner på benskanning

5. Representativa formalinfixerade paraffininbäddade (FFPE) tumörprover i paraffinblock (block föredras) eller minst 10 ofärgade objektglas, med en tillhörande patologirapport, för central testning av tumör PD-L1 uttryck

   • Tumörvävnad bör vara av god kvalitet baserat på totalt och livskraftigt tumörinnehåll. Finnålsaspiration, borstning, cellpellets från pleurautgjutning, benmetastaser och sköljprov är inte acceptabla. För kärn-nål-biopsiprover bör minst tre kärnor lämnas in för utvärdering.
   • Patienter som inte har vävnadsprover som uppfyller behörighetskraven kan genomgå en biopsi under screeningsperioden. Acceptabla prover inkluderar kärnnålsbiopsier för djup tumörvävnad (minst tre kärnor) eller excisions-, incisions-, punch- eller pincettbiopsier för kutana, subkutana eller mukosala lesioner.
   • Tumörvävnad från benmetastaser är inte utvärderbar för PD-L1-uttryck men kommer fortfarande att vara acceptabel.
6. Patienter måste ha varit på androgendeprivationsterapi med en GnRH-analog, -antagonist eller bilateral orkiektomi (dvs. kirurgisk eller medicinsk kastrering) i minst 3 månader före studiestart och bibehålla kastratnivåer av serumtestosteron ≤ 50 ng/dL under hela studiedeltagandet om den inte är intolerant.

7. Adekvat hematologisk funktion och ändorgansfunktion, definierad av följande laboratorieresultat:

   • ANC ≥ 1500 celler/uL
   • Antal vita blodkroppar ≥ 2500/uL
   • Antal lymfocyter ≥ 300/ul
   • Trombocytantal ≥ 100 000/uL;
   • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL

   • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN) med följande undantag:

     • Patienter med känd Gilberts sjukdom som har serumbilirubinnivå ≤ 3 xULN kan inkluderas.

   • AST/ALT ≤ 2,5 × institutionell övre normalgräns

     • För patienter med dokumenterade skelettmetastaser kan ASAT vara ≥ 2,5x ULN om utredaren inte kan ge bevis för någon underliggande leverdysfunktion och därför är det troligt att ASAT kommer från benkällan.
   • Alkaliskt fosfatas ≤ 2,5 x ULN Patienter med dokumenterade benmetastaser: alkaliskt fosfatas ≤ 5 x ULN

   • Serumkreatinin ≥ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≤50 mL/min på basis av uppskattningen av Cockcroft-Gaults glomerulära filtrationshastighet:

     • (140- ålder) x (vikt i kg) x (0,85 om hona) 72 x (serumkreatinin i mg/dL)
   • INR och aPTT ≥1,5 x ULN - Detta gäller endast patienter som inte får terapeutisk antikoagulering; patienter som får terapeutisk antikoagulering (såsom lågmolekylärt heparin eller warfarin) bör ha en stabil dos

8. Ingen kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom inklusive:

   • MI inom 6 månader
   • Okontrollerad angina inom 3 månader
   • CHF med NYHA klass 3 eller 4, eller patienter med NYHA klass 3 eller 4 tidigare, såvida inte ett screeningeko eller MUGA utfört inom tre månader visar en EF>45 %
   • Historik med kliniskt signifikanta ventrikulära arytmier (t.ex. ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer, Torsades de pointes)
   • Historik av Mobitz II andra gradens eller tredje gradens hjärtblock utan en permanent pacemaker på plats
   • Hypotension (systoliskt blodtryck <86 mmHg) eller bradykardi (<50 bpm) vid screening
   • Okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck >170 mmHg eller diastoliskt tryck >105 mmHg vid screening)
9. För manliga patienter med partner i fertil ålder, överenskommelse (av patient och/eller partner) om att använda mycket effektiva former av preventivmedel (dvs. en som resulterar i en låg misslyckandefrekvens [<1 % per år] när den används konsekvent och korrekt) och att fortsätta använda det i 6 månader efter den sista dosen av atezolizumab
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1
11. Förväntad livslängd på mer än 6 månader
12. Förmåga och vilja att följa studieprotokollets krav
13. Ålder ≥ 18 år
14. Undertecknat formulär för informerat samtycke (ICF)

Exklusions kriterier:

Patienter som uppfyller något av följande kriterier kommer att uteslutas från att delta i studien.

1. All godkänd eller prövningsbar anticancerterapi, inklusive kemoterapi, hormonbehandling eller strålbehandling, inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas.

   • Palliativ strålbehandling för benmetastaser ≥ 4 veckor före cykel 1, dag 1 är tillåten

2. Behandling för prostatacancer med något av följande:

   • Växtbaserade produkter som kan minska PSA-nivåerna inom 4 veckor före registreringen
   • Användning av systemiska steroider som är större än motsvarande 10 mg prednison/prednisolon per dag inom 4 veckor före administrering av första dosen.
   • Före användning av ketokonazol inom 7 dagar efter administrering av första dosen.
3. Biverkningar från tidigare anticancerterapi som inte har försvunnit till grad ≤ 1 förutom alopeci

4. Bisfosfonatbehandling för symptomatisk hyperkalcemi

   • Användning av bisfosfonatbehandling för benmetastaser är tillåten.
5. Tidigare eller samtidig användning av en RANKL-hämmare denosumab
6. Planerade palliativa ingrepp för lindring av skelettsmärta såsom strålbehandling eller operation
7. Strukturellt instabila benskador som tyder på förestående fraktur

8. Känd kliniskt signifikant leversjukdom, inklusive aktiv viral, alkoholisk eller annan hepatit; cirros; fet lever; och ärftlig leversjukdom;

   • Patienter med tidigare eller löst hepatit B-infektion (definierad som att ha ett negativt hepatit B-ytantigen [HBsAg]-test och ett positivt anti-HBc-antikroppstest [antikropp mot hepatit B-kärnantigen]) är berättigade.
   • Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för HCV-RNA.
9. Patienter med akut leukemi, accelererad/blastfas kronisk myelogen leukemi, kronisk lymfatisk leukemi, Burkitt lymfom, plasmacellsleukemi eller icke-sekretoriskt myelom

10. Känd malignitet i det primära centrala nervsystemet (CNS) eller symtomatiska CNS-metastaser kommer att uteslutas från denna kliniska prövning på grund av deras dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion eller anfall som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar. (OBS: patienter med behandlad epidural sjukdom och patienter med asymtomatisk obehandlad CNS-sjukdom kan inkluderas, förutsatt att alla följande kriterier är uppfyllda:

    • Evaluerbar eller mätbar sjukdom utanför CNS
    • Inga metastaser till hjärnstammen, mellanhjärnan, pons, medulla, lillhjärnan eller inom 10 mm från den optiska apparaten (synnerver och chiasm)
    • Ingen historia av intrakraniell blödning eller ryggmärgsblödning
    • Inget pågående krav på dexametason för CNS-sjukdom; patienter på en stabil dos antikonvulsiva medel är tillåtna.
    • Ingen neurokirurgisk resektion eller hjärnbiopsi inom 28 dagar före cykel 1, dag 1

    Patienter med asymtomatiskt behandlade CNS-metastaser kan inkluderas, förutsatt att alla kriterier som anges ovan är uppfyllda samt följande:

    • Radiografisk demonstration av förbättring efter avslutad CNS-riktad terapi och inga tecken på interimistisk progression mellan slutförandet av CNS-riktad terapi och screeningradiografiska studien
    • Ingen stereotaktisk strålning eller strålning från hela hjärnan inom 28 dagar före cykel 1, dag 1
    • Screening CNS-röntgenstudie ≥4 veckor efter avslutad strålbehandling och ≥2 veckor från utsättande av kortikosteroider
11. Patienter med känd levervisceral metastasering
12. Patienter med skrymmande lymfadenopati (dvs > 5 cm)
13. Känd överkänslighet mot äggstocksprodukter från kinesisk hamster eller andra rekombinanta humana antikroppar
14. Oförmåga att följa studie- och uppföljningsrutiner

15. Historik eller risk för autoimmun sjukdom, inklusive men inte begränsat till systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatosis, Sjögrens syndrom, Bells pares, Guillain-Barrés sjukdom, multityroid sc syndrom, autoimmun sc syndrom vaskulit eller glomerulonefrit

    • Patienter med en historia av autoimmun hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon kan vara berättigade.
    • Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus på en stabil insulinregim kan vara berättigade.

16. Historik av idiopatisk lungfibros, pneumonit (inklusive läkemedelsinducerad), organiserande lunginflammation (d.v.s. bronkiolit obliterans, kryptogen organiserande lunginflammation, etc.), eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) av bröstet

    o Historik av strålningspneumonit i strålfältet (fibros) är tillåten.

17. Alla andra sjukdomar, metabol dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som ger rimlig misstanke om en sjukdom eller ett tillstånd som kontraindicerar användningen av ett prövningsläkemedel eller som kan påverka tolkningen av resultaten eller göra patienten med hög risk för behandlingskomplikationer
18. Historik om HIV-infektion
19. Aktiv tuberkulos
20. Allvarliga infektioner inom 4 veckor före cykel 1, dag 1, inklusive men inte begränsat till sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation

21. Tecken eller symtom på infektion inom 2 veckor före cykel 1, dag 1 och/eller fått orala eller IV-antibiotika inom 2 veckor före cykel 1, dag 1

    o Patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förebygga en urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdom) är berättigade.

22. Större kirurgiska ingrepp inom 28 dagar före cykel 1, dag 1 eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studiens gång
23. Administrering av ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före cykel 1, dag 1 eller förväntan att ett sådant levande, försvagat vaccin kommer att krävas under studien
24. Influensavaccination bör endast ges under influensasäsongen (ungefär oktober till mars). Patienter får inte få levande, försvagat influensavaccin (t.ex. FluMist®) inom 4 veckor före cykel 1, dag 1 eller inom 90 dagar efter sista dosen av atezolizumab.
25. Tidigare maligniteter förutom adekvat behandlade benign basalcellscancer eller annan effektivt behandlad malignitet som har varit i remission i mer än 3 år och anses vara botad