Badanie kliniczne atezolizumabu (anty-PD-L1) i sipuleucelu-T u pacjentów z bezobjawowym lub minimalnie objawowym opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

Pacjenci muszą spełniać następujące kryteria włączenia do badania:

1. Dokumentacja choroby:

   - Postępujący, oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami z patologicznie potwierdzonym gruczolakorakiem gruczołu krokowego bez cech drobnokomórkowych.

2. Pacjenci muszą mieć mierzalną lub niemierzalną chorobę zgodnie z kryteriami odpowiedzi Grupy Roboczej ds. Raka Prostaty 2 (PCWG2) (kryteria RECIST będą miały zastosowanie tylko do zmian w tkance miękkiej

   • Mierzalna choroba

     • Aby zmiany pozawęzłowe można było uznać za mierzalne, muszą mieć ≥ 10 mm w jednym wymiarze, przy użyciu spiralnej tomografii komputerowej.
   • Aby węzły chłonne zostały uznane za mierzalne (tj. zmiany docelowe lub możliwe do oceny), muszą mieć ≥ 20 mm w co najmniej jednym wymiarze, przy użyciu spiralnej tomografii komputerowej.

   • Choroba niemierzalna

     • Wszystkie inne zmiany, w tym małe zmiany (najdłuższa średnica < 20 mm przy konwencjonalnych technikach lub < 10 mm przy spiralnej tomografii komputerowej) i naprawdę niemierzalne zmiany.
     • Zmiany chorobowe uważane za niemierzalne obejmują zmiany kostne (tylko).

3. Bezobjawowy lub słabo objawowy CRPC z przerzutami, definiowany jako ból, który ustępuje po zastosowaniu paracetamolu lub niesteroidowego leku przeciwzapalnego

   • Bezobjawowy: Wynik 0-1 w pytaniu nr 3 BPI-SF (najgorszy ból w ciągu ostatnich 24 godzin)
   • Łagodnie objawowe: Wynik 2-3 w pytaniu nr 3 BPI-SF

4. Postępująca choroba:

   Pacjenci muszą mieć postępującą chorobę w momencie włączenia do badania, zdefiniowaną jako jedno lub więcej z następujących trzech kryteriów, które wystąpiły, gdy pacjent był na terapii deprywacji androgenów. W przypadku pacjentów włączanych na podstawie progresji tkanki miękkiej lub kości, skan linii podstawowej musi pokazywać progresję w stosunku do skanu porównawczego. Jeśli skanowanie porównawcze nie jest dostępne, raport ze skanowania linii bazowej musi odnosić się do poprzedniego skanowania do postępu dokumentu.

   • Progresja PSA zdefiniowana przez co najmniej dwa wzrosty poziomu PSA w odstępie ≥ 1 tygodnia między każdym oznaczeniem. Pacjenci otrzymujący antyandrogen muszą mieć udokumentowaną progresję przez co najmniej dwa wzrosty poziomu PSA w odstępie ≥ 1 tygodnia między każdym oznaczeniem, tak aby co najmniej drugi z tych wzrostów nastąpił > 4 tygodnie od ostatniego flutamidu lub > 6 tygodni od ostatni bikalutamid lub nilutamid. Wartość PSA podczas badania przesiewowego powinna być > 2 μg/L (2 ng/mL)
   • Progresję choroby tkanek miękkich definiuje się jako co najmniej 20% wzrost sumy średnic docelowych zmian chorobowych, przyjmując jako odniesienie najmniejszą sumę w badaniu (obejmuje to sumę wyjściową, jeśli jest najmniejsza w badaniu). Oprócz względnego wzrostu o 20%, suma musi również wykazywać bezwzględny wzrost o co najmniej 5 mm. (Uwaga: pojawienie się jednej lub więcej nowych zmian niekostnych jest również uważane za progresję). Zmiany kliniczne zostaną uznane za mierzalne tylko wtedy, gdy są powierzchowne (np. guzki skórne, wyczuwalne węzły chłonne) i mają co najmniej 10 mm średnicy ocenianej za pomocą suwmiarki (np. guzki skórne). Według PCWG2: Zmiany pozawęzłowe muszą mieć ≥ 10 mm w jednym wymiarze, przy użyciu spiralnej tomografii komputerowej. Jednak węzły chłonne muszą być ≥ 20 mm w co najmniej jednym wymiarze, aby można je było uznać za nowe.
   • Progresja choroby kości jest zdefiniowana przez PCWG2 jako dwie lub więcej nowych zmian w badaniu scyntygraficznym kości

5. Reprezentatywne próbki guza utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE) w bloczkach parafinowych (preferowane bloczki) lub co najmniej 10 niebarwionych szkiełek wraz z powiązanym raportem histopatologicznym do centralnego badania ekspresji PD-L1 w guzie

   • Tkanka guza powinna być dobrej jakości w oparciu o całkowitą i żywotną zawartość guza. Aspiracja cienkoigłowa, szczotkowanie, grudki komórkowe z wysięku opłucnowego, przerzuty do kości i próbki popłuczyn są niedopuszczalne. W przypadku próbek biopsji gruboigłowej należy przedstawić do oceny co najmniej trzy rdzenie.
   • Pacjenci, którzy nie posiadają próbek tkanek spełniających wymagania kwalifikacyjne, mogą zostać poddani biopsji w okresie przesiewowym. Dopuszczalne próbki obejmują biopsje gruboigłowe głębokiej tkanki guza (minimum trzy rdzenie) lub biopsje wycinane, nacinane, stemplowane lub kleszczowe w przypadku zmian skórnych, podskórnych lub śluzówkowych.
   • Tkanki nowotworowej z przerzutów do kości nie można ocenić pod kątem ekspresji PD-L1, ale nadal będzie ona akceptowalna.
6. Pacjenci muszą być poddawani terapii deprywacji androgenów z zastosowaniem analogu GnRH, antagonisty lub obustronnej orchiektomii (tj. kastracji chirurgicznej lub medycznej) przez co najmniej 3 miesiące przed włączeniem do badania i utrzymywać kastracyjne poziomy testosteronu w surowicy ≤ 50 ng/dl przez cały udział w badaniu chyba że nietolerancyjny.

7. Odpowiednia czynność hematologiczna i końcowa narządów, określona na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych:

   • ANC ≥ 1500 komórek/ul
   • Liczba białych krwinek ≥ 2500/ul
   • Liczba limfocytów ≥ 300/ul
   • liczba płytek krwi ≥ 100 000/ul;
   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl

   • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) z następującym wyjątkiem:

     • Pacjenci ze stwierdzoną chorobą Gilberta, u których poziom bilirubiny w surowicy wynosi ≤ 3 x GGN, mogą zostać włączeni do badania.

   • AST/ALT ≤ 2,5 × górna granica normy w danej placówce

     • U pacjentów z udokumentowanymi przerzutami do kości wartość AST może być ≥ 2,5 x GGN, jeśli badacz może wykazać brak zaburzeń czynności wątroby, a zatem jest prawdopodobne, że AST pochodzi z kości.
   • Fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 x GGN Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do kości: fosfataza alkaliczna ≤ 5 x GGN

   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny ≤50 ml/min na podstawie oszacowania współczynnika przesączania kłębuszkowego Cockcrofta-Gaulta:

     • (wiek 140-) x (waga w kg) x (0,85 dla kobiet) 72 x (stężenie kreatyniny w mg/dl)
   • INR i aPTT ≥1,5 x ULN - Dotyczy to tylko pacjentów, którzy nie otrzymują terapeutycznej antykoagulacji; pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe (takie jak heparyna drobnocząsteczkowa lub warfaryna) powinni otrzymywać stabilną dawkę

8. Brak istotnych klinicznie chorób układu krążenia, w tym:

   • MI w ciągu 6 miesięcy
   • Niekontrolowana dusznica bolesna w ciągu 3 miesięcy
   • CHF z klasą 3 lub 4 NYHA lub pacjenci z klasą 3 lub 4 NYHA w przeszłości, chyba że echo przesiewowe lub MUGA wykonane w ciągu 3 miesięcy wykaże EF >45%
   • Historia klinicznie istotnych komorowych zaburzeń rytmu (np. częstoskurcz komorowy, migotanie komór, torsades de pointes)
   • Historia bloku serca drugiego lub trzeciego stopnia typu Mobitz II bez wszczepionego na stałe rozrusznika serca
   • Niedociśnienie (ciśnienie skurczowe <86 mmHg) lub bradykardia (<50 uderzeń na minutę) podczas badania przesiewowego
   • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe >170 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe >105 mmHg podczas badania przesiewowego)
9. W przypadku pacjentów płci męskiej, których partnerzy mogą zajść w ciążę, zgoda (przez pacjenta i/lub partnera) na stosowanie wysoce skutecznych form antykoncepcji (tj. prawidłowo) i kontynuować jego stosowanie przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu
10. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
11. Oczekiwana długość życia powyżej 6 miesięcy
12. Zdolność i chęć przestrzegania wymagań protokołu badania
13. Wiek ≥ 18 lat
14. Podpisany formularz świadomej zgody (ICF)

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów zostaną wykluczeni z udziału w badaniu.

1. Jakakolwiek zatwierdzona lub badana terapia przeciwnowotworowa, w tym chemioterapia, terapia hormonalna lub radioterapia, w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

   • Dozwolona jest paliatywna radioterapia przerzutów do kości ≥ 4 tygodnie przed 1. cyklem, w 1. dniu

2. Leczenie raka prostaty za pomocą któregokolwiek z poniższych:

   • Produkty ziołowe, które mogą obniżać poziom PSA w ciągu 4 tygodni przed rejestracją
   • Stosowanie ogólnoustrojowych steroidów w dawce większej niż równowartość 10 mg prednizonu/prednizolonu na dobę w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki.
   • Wcześniejsze stosowanie ketokonazolu w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki.
3. AE z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, które nie ustąpiły do ​​stopnia ≤ 1, z wyjątkiem łysienia

4. Leczenie bisfosfonianami objawowej hiperkalcemii

   • Dozwolone jest stosowanie terapii bisfosfonianami w przypadku przerzutów do kości.
5. Wcześniejsze lub równoczesne stosowanie inhibitora RANKL, denosumabu
6. Planowane zabiegi paliatywne mające na celu złagodzenie bólu kostnego, takie jak radioterapia lub operacja
7. Strukturalnie niestabilne zmiany kostne sugerujące zbliżające się złamanie

8. Znana klinicznie istotna choroba wątroby, w tym aktywne wirusowe, alkoholowe lub inne zapalenie wątroby; marskość; tłusta wątroba; i dziedziczna choroba wątroby;

   • Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub wyleczonym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] i dodatni wynik testu na obecność przeciwciał anty-HBc [przeciwciało przeciwko antygenowi rdzeniowemu zapalenia wątroby typu B]) kwalifikują się.
   • Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność RNA HCV.
9. Pacjenci z ostrymi białaczkami, przewlekłą białaczką szpikową w fazie akceleracji/blaskowej, przewlekłą białaczką limfatyczną, chłoniakiem Burkitta, białaczką plazmocytową lub szpiczakiem niewydzielniczym

10. Znane pierwotne nowotwory złośliwe ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub objawowe przerzuty do OUN zostaną wykluczone z tego badania klinicznego ze względu na ich złe rokowanie i ponieważ często rozwijają się u nich postępujące dysfunkcje neurologiczne lub napady padaczkowe, które utrudniałyby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych. (UWAGA: pacjenci z leczoną chorobą zewnątrzoponową i pacjenci z bezobjawową nieleczoną chorobą OUN mogą zostać włączeni pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych kryteriów:

    • Ocenialna lub mierzalna choroba poza OUN
    • Brak przerzutów do pnia mózgu, śródmózgowia, mostu, rdzenia, móżdżku lub w odległości do 10 mm od aparatu wzrokowego (nerwy wzrokowe i skrzyżowanie)
    • Brak historii krwotoku śródczaszkowego lub krwotoku do rdzenia kręgowego
    • Brak stałego zapotrzebowania na deksametazon w chorobie OUN; dopuszczeni są pacjenci przyjmujący stabilną dawkę leków przeciwdrgawkowych.
    • Brak resekcji neurochirurgicznej lub biopsji mózgu w ciągu 28 dni przed cyklem 1, dzień 1

    Pacjenci z bezobjawowymi leczonymi przerzutami do OUN mogą zostać włączeni do badania, pod warunkiem spełnienia wszystkich wymienionych powyżej kryteriów, a także:

    • Radiograficzne wykazanie poprawy po zakończeniu terapii ukierunkowanej na OUN i brak oznak tymczasowej progresji między zakończeniem terapii ukierunkowanej na OUN a przesiewowym badaniem radiograficznym
    • Brak promieniowania stereotaktycznego lub promieniowania całego mózgu w ciągu 28 dni przed cyklem 1, dzień 1
    • Przesiewowe badanie radiologiczne OUN ≥4 tyg. od zakończenia radioterapii i ≥ 2 tyg. od odstawienia kortykosteroidów
11. Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami trzewnymi do wątroby
12. Pacjenci z dużymi węzłami chłonnymi (tj. > 5 cm)
13. Znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub inne rekombinowane ludzkie przeciwciała
14. Niezdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji

15. Historia lub ryzyko choroby autoimmunologicznej, w tym między innymi toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, porażenie Bella, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane, autoimmunologiczna choroba tarczycy , zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych

    • Pacjenci z autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy w wywiadzie, otrzymujący stabilną dawkę hormonu tarczycy mogą się kwalifikować.
    • Pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, otrzymujący stabilną insulinę, mogą się kwalifikować.

16. Historia idiopatycznego włóknienia płuc, zapalenia płuc (w tym wywołanego lekami), organizującego się zapalenia płuc (tj. zarostowego zapalenia oskrzelików, kryptogennego organizującego się zapalenia płuc itp.) lub dowodów na aktywne zapalenie płuc w tomografii komputerowej klatki piersiowej

    o Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).

17. Wszelkie inne choroby, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego dający uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku lub który może wpłynąć na interpretację wyników lub narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia
18. Historia zakażenia wirusem HIV
19. Aktywna gruźlica
20. Ciężkie infekcje w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc

21. Oznaki lub objawy zakażenia w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1 i/lub Otrzymywał doustne lub dożylne antybiotyki w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1

    o Kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc).

22. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed cyklem 1, dzień 1 lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia dużego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania
23. Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1 lub przewidywanie, że taka żywa, atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania
24. Szczepienie przeciw grypie powinno być wykonywane wyłącznie w sezonie zachorowań na grypę (w przybliżeniu od października do marca). Pacjentom nie wolno podawać żywej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1 lub w ciągu 90 dni po ostatniej dawce atezolizumabu.
25. Wcześniejsze nowotwory złośliwe, z wyjątkiem odpowiednio leczonego łagodnego raka podstawnokomórkowego lub innego skutecznie leczonego nowotworu, który był w remisji przez ponad 3 lata i został uznany za wyleczony