Étude clinique sur l'atezolizumab (anti-PD-L1) et le sipuleucel-T chez des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique asymptomatique ou peu symptomatique résistant à la castration

Critère d'intégration:

Les patients doivent répondre aux critères suivants pour entrer dans l'étude :

1. Documentation de la maladie :

   - Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration progressive avec adénocarcinome de la prostate confirmé pathologiquement sans caractéristiques à petites cellules.

2. Les patients doivent avoir une maladie mesurable ou non mesurable selon les critères de réponse du groupe de travail sur le cancer de la prostate 2 (PCWG2) (les critères RECIST ne s'appliqueront qu'aux lésions des tissus mous

   • Maladie mesurable

     • Pour que les lésions extra-ganglionnaires soient considérées comme mesurables, elles doivent être ≥ 10 mm dans une dimension, en utilisant le scanner spiralé.
   • Pour que les ganglions lymphatiques soient considérés comme mesurables (c'est-à-dire des lésions cibles ou évaluables), ils doivent mesurer ≥ 20 mm dans au moins une dimension, à l'aide d'un scanner spiralé.

   • Maladie non mesurable

     • Toutes les autres lésions, y compris les petites lésions (diamètre le plus long < 20 mm avec les techniques conventionnelles ou < 10 mm avec le scanner spiralé) et les lésions véritablement non mesurables.
     • Les lésions considérées comme non mesurables comprennent les lésions osseuses (uniquement).

3. CPRC métastatique asymptomatique ou légèrement symptomatique défini comme une douleur soulagée par l'acétaminophène ou un anti-inflammatoire non stéroïdien

   • Asymptomatique : score de 0-1 à la question n° 3 du BPI-SF (pire douleur au cours des dernières 24 heures)
   • Légèrement symptomatique : Score de 2-3 à la question 3 du BPI-SF

4. Une maladie progressive:

   Les patients doivent avoir une maladie évolutive à l'entrée dans l'étude définie comme un ou plusieurs des trois critères suivants qui se sont produits pendant que le patient était sous traitement de privation d'androgènes. Pour les patients inscrits sur la base de la progression des tissus mous ou des os, l'examen de référence doit montrer une progression par rapport à un examen de comparaison. Si l'analyse de comparaison n'est pas disponible, le rapport d'analyse de base doit faire référence à l'analyse précédente pour documenter la progression.

   • Progression du PSA définie par un minimum de deux niveaux de PSA croissants avec un intervalle ≥ 1 semaine entre chaque détermination. Les patients ayant reçu un anti-androgène doivent avoir une progression documentée par au moins deux augmentations du taux de PSA avec un intervalle ≥ 1 semaine entre chaque détermination de sorte qu'au moins la seconde de ces augmentations soit > 4 semaines depuis le dernier flutamide ou > 6 semaines depuis dernier bicalutamide ou nilutamide. La valeur de PSA lors du dépistage doit être > 2 μg/L (2 ng/mL)
   • La progression de la maladie des tissus mous est définie comme une augmentation d'au moins 20 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la plus petite somme de l'étude (cela inclut la somme de référence si celle-ci est la plus petite de l'étude). En plus de l'augmentation relative de 20 %, la somme doit également démontrer une augmentation absolue d'au moins 5 mm. (Remarque : l'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions non osseuses est également considérée comme une progression). Les lésions cliniques ne seront considérées comme mesurables que lorsqu'elles sont superficielles (par exemple, nodules cutanés, ganglions lymphatiques palpables) et d'au moins 10 mm de diamètre, évaluées à l'aide d'un pied à coulisse (par exemple, nodules cutanés). Selon le PCWG2 : les lésions extraganglionnaires doivent être ≥ 10 mm dans une dimension, en utilisant la tomodensitométrie en spirale. Cependant, les ganglions lymphatiques doivent mesurer ≥ 20 mm dans au moins une dimension pour être considérés comme nouveaux.
   • La progression de la maladie osseuse est définie par le PCWG2 comme deux nouvelles lésions ou plus à la scintigraphie osseuse

5. Échantillons représentatifs de tumeurs incluses dans la paraffine (FFPE) fixées au formol dans des blocs de paraffine (les blocs sont préférés) ou au moins 10 lames non colorées, avec un rapport de pathologie associé, pour le test central de l'expression tumorale PD-L1

   • Le tissu tumoral doit être de bonne qualité en fonction du contenu tumoral total et viable. L'aspiration à l'aiguille fine, le brossage, le culot cellulaire d'épanchement pleural, les métastases osseuses et les échantillons de lavage ne sont pas acceptables. Pour les échantillons de biopsie au trocart, au moins trois carottes doivent être soumises pour évaluation.
   • Les patients qui ne disposent pas d'échantillons de tissus répondant aux critères d'éligibilité peuvent subir une biopsie pendant la période de dépistage. Les échantillons acceptables comprennent les biopsies à l'aiguille pour les tissus tumoraux profonds (minimum de trois carottes) ou les biopsies par excision, incision, punch ou forceps pour les lésions cutanées, sous-cutanées ou muqueuses.
   • Le tissu tumoral des métastases osseuses n'est pas évaluable pour l'expression de PD-L1 mais sera toujours acceptable.
6. Les patients doivent avoir suivi un traitement de privation d'androgènes avec un analogue de la GnRH, un antagoniste ou une orchidectomie bilatérale (c'est-à-dire une castration chirurgicale ou médicale) pendant au moins 3 mois avant l'entrée à l'étude et maintenir des niveaux de testostérone sérique ≤ 50 ng/dL pendant toute la participation à l'étude à moins d'être intolérant.

7. Fonction hématologique et organique adéquate, définie par les résultats de laboratoire suivants :

   • NAN ≥ 1500 cellules/uL
   • Nombre de globules blancs ≥ 2500/uL
   • Nombre de lymphocytes ≥ 300/uL
   • Numération plaquettaire ≥ 100 000/uL ;
   • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL

   • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) avec l'exception suivante :

     • Les patients atteints de la maladie de Gilbert connue qui ont un taux de bilirubine sérique ≤ 3 x LSN peuvent être inclus.

   • AST/ALT ≤ 2,5 × limite supérieure institutionnelle de la normale

     • Pour les patients présentant des métastases osseuses documentées, l'AST peut être ≥ 2,5 x LSN si l'investigateur peut fournir des preuves d'absence de dysfonctionnement hépatique sous-jacent et, par conséquent, il est probable que l'AST provienne d'une source osseuse.
   • Phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LSN Patients présentant des métastases osseuses documentées : phosphatase alcaline ≤ 5 x LSN

   • Créatinine sérique ≥ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min sur la base de l'estimation du débit de filtration glomérulaire de Cockcroft-Gault :

     • (140-âge) x (poids en kg) x (0,85 si femme) 72 x (créatinine sérique en mg/dL)
   • INR et aPTT ≥1,5 x LSN - Ceci s'applique uniquement aux patients qui ne reçoivent pas d'anticoagulation thérapeutique ; les patients recevant une anticoagulation thérapeutique (telle que l'héparine de bas poids moléculaire ou la warfarine) doivent recevoir une dose stable

8. Aucune maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris :

   • MI dans les 6 mois
   • Angor non contrôlé dans les 3 mois
   • ICC avec classe NYHA 3 ou 4, ou patients avec classe NYHA 3 ou 4 dans le passé, à moins qu'un dépistage par écho ou MUGA effectué dans les trois mois démontre une FE> 45 %
   • Antécédents d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives (par exemple, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, torsades de pointes)
   • Antécédents de bloc cardiaque Mobitz II du deuxième ou du troisième degré sans stimulateur cardiaque permanent en place
   • Hypotension (TA systolique <86 mmHg) ou bradycardie (<50 bpm) au dépistage
   • Hypertension non contrôlée (TA systolique > 170 mmHg ou TA diastolique > 105 mmHg au dépistage)
9. Pour les patients de sexe masculin avec des partenaires en âge de procréer, accord (du patient et/ou du partenaire) pour utiliser une ou des formes de contraception très efficaces (c'est-à-dire qui entraînent un faible taux d'échec [< 1 % par an] lorsqu'elles sont utilisées de façon constante et correctement) et de poursuivre son utilisation pendant 6 mois après la dernière dose d'atezolizumab
10. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
11. Espérance de vie supérieure à 6 mois
12. Capacité et volonté de se conformer aux exigences du protocole d'étude
13. Âge ≥ 18 ans
14. Formulaire de consentement éclairé signé (ICF)

Critère d'exclusion:

Les patients qui répondent à l'un des critères suivants seront exclus de l'étude.

1. Toute thérapie anticancéreuse approuvée ou expérimentale, y compris la chimiothérapie, l'hormonothérapie ou la radiothérapie, dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude.

   • La radiothérapie palliative pour les métastases osseuses ≥ 4 semaines avant le cycle 1, le jour 1 est autorisée

2. Traitement du cancer de la prostate avec l'un des éléments suivants :

   • Produits à base de plantes pouvant réduire les niveaux de PSA dans les 4 semaines précédant l'inscription
   • Utilisation de stéroïdes systémiques supérieurs à l'équivalent de 10 mg de prednisone/prednisolone par jour dans les 4 semaines précédant l'administration de la première dose.
   • Utilisation antérieure de kétoconazole dans les 7 jours suivant l'administration de la première dose.
3. EI d'un traitement anticancéreux antérieur qui n'ont pas été résolus à un grade ≤ 1, à l'exception de l'alopécie

4. Traitement par bisphosphonates pour l'hypercalcémie symptomatique

   • L'utilisation d'un traitement par bisphosphonates pour les métastases osseuses est autorisée.
5. L'utilisation antérieure ou concomitante d'un denosumab inhibiteur de RANKL
6. Procédures palliatives planifiées pour soulager la douleur osseuse telles que la radiothérapie ou la chirurgie
7. Lésions osseuses structurellement instables suggérant une fracture imminente

8. Maladie hépatique cliniquement significative connue, y compris hépatite active virale, alcoolique ou autre ; cirrhose; foie gras; et maladie héréditaire du foie ;

   • Les patients ayant une infection à l'hépatite B passée ou résolue (définie comme ayant un test d'antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs] négatif et un test d'anticorps anti-HBc [anticorps contre l'antigène central de l'hépatite B] positif) sont éligibles.
   • Les patients positifs pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du VHC.
9. Patients atteints de leucémies aiguës, de leucémie myéloïde chronique en phase accélérée/blastique, de leucémie lymphoïde chronique, de lymphome de Burkitt, de leucémie à plasmocytes ou de myélome non sécrétoire

10. Les tumeurs malignes primaires connues du système nerveux central (SNC) ou les métastases symptomatiques du SNC seront exclues de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'elles développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif ou des convulsions qui confondraient l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres. (REMARQUE : les patients atteints d'une maladie péridurale traitée et les patients atteints d'une maladie asymptomatique non traitée du SNC peuvent être recrutés, à condition que tous les critères suivants soient remplis :

    • Maladie évaluable ou mesurable en dehors du SNC
    • Aucune métastase du tronc cérébral, du mésencéphale, du pont, de la moelle épinière, du cervelet ou à moins de 10 mm de l'appareil optique (nerfs optiques et chiasma)
    • Aucun antécédent d'hémorragie intracrânienne ou d'hémorragie de la moelle épinière
    • Aucune exigence continue de dexaméthasone pour les maladies du SNC ; les patients recevant une dose stable d'anticonvulsivants sont autorisés.
    • Aucune résection neurochirurgicale ou biopsie cérébrale dans les 28 jours précédant le cycle 1, jour 1

    Les patients présentant des métastases asymptomatiques du SNC traitées peuvent être recrutés, à condition que tous les critères énumérés ci-dessus soient remplis ainsi que les suivants :

    • Démonstration radiographique d'amélioration à la fin du traitement dirigé sur le SNC et aucune preuve de progression intermédiaire entre la fin du traitement dirigé sur le SNC et l'étude radiographique de dépistage
    • Aucun rayonnement stéréotaxique ou rayonnement du cerveau entier dans les 28 jours précédant le cycle 1, jour 1
    • Étude radiographique de dépistage du SNC ≥ 4 semaines après la fin de la radiothérapie et ≥ 2 semaines après l'arrêt des corticostéroïdes
11. Patients présentant des métastases viscérales hépatiques connues
12. Patients présentant une lymphadénopathie volumineuse (c'est-à-dire > 5 cm)
13. Hypersensibilité connue aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois ou à d'autres anticorps humains recombinants
14. Incapacité à se conformer aux procédures d'étude et de suivi

15. Antécédents ou risque de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie inflammatoire de l'intestin, la thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, la paralysie de Bell, le syndrome de Guillain-Barré, la sclérose en plaques, la maladie thyroïdienne auto-immune , vascularite ou glomérulonéphrite

    • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune recevant une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde peuvent être éligibles.
    • Les patients atteints de diabète de type 1 contrôlé sous insuline stable peuvent être éligibles.

16. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie (y compris d'origine médicamenteuse), de pneumonie organisée (c.-à-d. bronchiolite oblitérante, pneumonie organisée cryptogénique, etc.) ou preuve de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM) thoracique

    o Des antécédents de pneumonite radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés.

17. Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental ou qui peut affecter l'interprétation des résultats ou rendre le patient à haut risque de complications du traitement
18. Antécédents d'infection par le VIH
19. Tuberculose active
20. Infections graves dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour 1, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour complications d'infection, bactériémie ou pneumonie grave

21. Signes ou symptômes d'infection dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1 et/ou antibiotiques oraux ou IV reçus dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1

    o Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour la prévention d'une infection des voies urinaires ou d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles.

22. Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant le cycle 1, jour 1 ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude
23. Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour 1 ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude
24. La vaccination antigrippale ne doit être administrée que pendant la saison grippale (environ d'octobre à mars). Les patients ne doivent pas recevoir de vaccin antigrippal vivant atténué (par exemple, FluMist®) dans les 4 semaines précédant le cycle 1, le jour 1 ou dans les 90 jours suivant la dernière dose d'atezolizumab.
25. Antécédents de tumeurs malignes, à l'exception d'un carcinome basocellulaire bénin traité de manière adéquate ou d'une autre tumeur maligne traitée efficacement qui est en rémission depuis plus de 3 ans et est considérée comme guérie