Az atezolizumab (Anti-PD-L1) és a Sipuleucel-T klinikai vizsgálata tünetmentes vagy minimális tünetet okozó, metasztatikus, kasztrált rezisztens prosztatarákban szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

A betegeknek meg kell felelniük a következő kritériumoknak a vizsgálatba való belépéshez:

1. A betegség dokumentálása:

   - Progresszív kasztráció-rezisztens áttétes prosztatarák, kórosan igazolt prosztata adenokarcinómával, kissejtes jellemzők nélkül.

2. A betegeknek mérhető vagy nem mérhető betegséggel kell rendelkezniük a 2. prosztatarák munkacsoport (PCWG2) válaszkritériumai alapján (a RECIST kritériumok csak lágyrész-elváltozásokra vonatkoznak

   • Mérhető betegség

     • Ahhoz, hogy a csomón kívüli elváltozásokat mérhetőnek lehessen tekinteni, egy dimenzióban ≥ 10 mm-nek kell lenniük, spirális CT-vel.
   • Ahhoz, hogy a nyirokcsomók mérhetőnek minősüljenek (azaz cél- vagy értékelhető elváltozások), legalább egy dimenzióban ≥ 20 mm-nek kell lenniük, spirális CT-vel.

   • Nem mérhető betegség

     • Minden egyéb elváltozás, beleértve a kis léziókat (a leghosszabb átmérő < 20 mm hagyományos technikákkal vagy < 10 mm spirális CT-vizsgálattal) és a valóban nem mérhető elváltozásokat.
     • A nem mérhetőnek tekintett elváltozások közé tartoznak a csontsérülések (csak).

3. Tünetmentes vagy enyhén tünetekkel járó metasztatikus CRPC, amelyet acetaminofennel vagy nem szteroid gyulladáscsökkentővel csillapító fájdalomként határoznak meg.

   • Tünetmentes: 0-1 pont a BPI-SF 3. kérdésében (legrosszabb fájdalom az elmúlt 24 órában)
   • Enyhén tüneti: 2-3 pont a BPI-SF 3. kérdésén

4. Progresszív betegség:

   A vizsgálatba való belépéskor a betegeknek progresszív betegségben kell szenvedniük, amelyet a következő három kritérium közül egy vagy többként határoztak meg, amelyek akkor fordultak elő, amikor a beteg androgénmegvonásos terápiában részesült. Azon betegek esetében, akiket lágyszövet- vagy csontprogresszió alapján vesznek fel, a kiindulási vizsgálatnak a progressziót kell mutatnia az összehasonlító vizsgálathoz képest. Ha az összehasonlító szkennelés nem érhető el, az alapszintű szkennelési jelentésnek hivatkoznia kell az előző szkennelésre a dokumentum előrehaladásához.

   • A PSA progresszióját legalább két PSA-szint emelkedése határozza meg, az egyes meghatározások között ≥ 1 hét elteltével. Az antiandrogént kapó betegek progresszióját legalább két PSA-szint emelkedésnek kell dokumentálnia, az egyes meghatározások között ≥ 1 hetes időközönként úgy, hogy az emelkedések közül legalább a második > 4 hét az utolsó flutamid óta vagy > 6 hét az utolsó flutamid óta. utolsó bikalutamid vagy nilutamid. A szűréskor a PSA-értéknek > 2 μg/L (2 ng/mL) kell lennie.
   • A lágyrész-betegség progresszióját a célléziók átmérőjének legalább 20%-os növekedéseként határozzák meg, referenciaként a legkisebb összeget tekintve a vizsgálat során (ez magában foglalja az alapösszeget is, ha ez a legkisebb a vizsgálat során). A 20%-os relatív növekedés mellett az összegnek legalább 5 mm-es abszolút növekedést is kell mutatnia. (Megjegyzés: egy vagy több új nem csontos elváltozás megjelenése is progressziónak minősül). A klinikai elváltozások csak akkor tekinthetők mérhetőnek, ha felületesek (pl. bőrcsomók, tapintható nyirokcsomók) és legalább 10 mm átmérőjűek, a tolómérővel értékelve (például bőrcsomók). PCWG2 szerint: Az extranodális elváltozásoknak egy dimenzióban ≥ 10 mm-nek kell lenniük, spirális CT-vel. A nyirokcsomóknak azonban legalább egy dimenzióban ≥ 20 mm-nek kell lenniük ahhoz, hogy újnak minősüljenek.
   • A PCWG2 a csontbetegség progresszióját két vagy több új elváltozásként határozza meg a csontvizsgálat során

5. Reprezentatív formalinnal fixált paraffinba ágyazott (FFPE) tumorminták paraffin blokkokban (a blokkok előnyben részesíthetők) vagy legalább 10 festetlen tárgylemez, a kapcsolódó patológiai jelentéssel a tumor PD-L1 expressziójának központi tesztelésére

   • A daganatszövetnek jó minőségűnek kell lennie a teljes és életképes daganattartalom alapján. Finom tűvel történő aspiráció, fogmosás, pleurális folyadékgyülemből származó sejtpellet, csontmetasztázisok és mosóminta nem elfogadható. A mag-tű biopsziás minták esetében legalább három magot kell benyújtani értékelésre.
   • Azok a betegek, akik nem rendelkeznek a jogosultsági követelményeknek megfelelő szövetmintákkal, a szűrési időszak alatt biopszián eshetnek át. Az elfogadható minták közé tartozik a mélytumorszövet (legalább három mag) tűbiopsziája, illetve a bőr, bőr alatti vagy nyálkahártya elváltozások esetén kimetszéssel, metszéssel, ütéssel vagy csipesszel végzett biopszia.
   • A csontmetasztázisokból származó tumorszövet nem értékelhető a PD-L1 expresszió szempontjából, de továbbra is elfogadható.
6. A betegeknek a vizsgálatba való belépés előtt legalább 3 hónapig androgénmegvonásos terápiában kell részesülniük GnRH analóggal, antagonistával vagy kétoldali orchiectomiával (vagyis műtéti vagy orvosi kasztrálással), és a szérum tesztoszteron kasztrált szintjét ≤ 50 ng/dl-en kell tartaniuk a vizsgálatban való részvétel alatt. hacsak nem intoleráns.

7. Megfelelő hematológiai és végszervi funkció, amelyet a következő laboratóriumi eredmények határoznak meg:

   • ANC ≥ 1500 sejt/uL
   • A fehérvérsejtek száma ≥ 2500/uL
   • Limfocitaszám ≥ 300/uL
   • Thrombocytaszám ≥ 100 000/uL;
   • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl

   • Az összbilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN), a következő kivétellel:

     • Ismert Gilbert-kórban szenvedő betegek, akiknek a szérum bilirubinszintje ≤ 3 xULN, besorolhatók.

   • AST/ALT ≤ 2,5 × a normál intézményi felső határa

     • Dokumentált csontmetasztázisokkal rendelkező betegeknél az AST ≥ 2,5-szerese lehet a normálérték felső határának, ha a vizsgáló bizonyítja, hogy nincs mögöttes májműködési zavar, és így valószínű, hogy az AST csontforrásból származik.
   • Alkáli foszfatáz ≤ 2,5 x ULN Dokumentált csontmetasztázisokkal rendelkező betegek: alkalikus foszfatáz ≤ 5 x ULN

   • Szérum kreatinin ≥ 1,5 x ULN vagy kreatinin clearance ≤ 50 ml/perc a Cockcroft-Gault glomeruláris filtrációs ráta becslése alapján:

     • (140 éves kor) x (súly kg-ban) x (0,85, ha nő) 72 x (szérum kreatinin mg/dl-ben)
   • INR és aPTT ≥1,5 x ULN – Ez csak azokra a betegekre vonatkozik, akik nem kapnak terápiás véralvadásgátló kezelést; terápiás véralvadásgátló kezelésben (például kis molekulatömegű heparinban vagy warfarinban) részesülő betegeknek stabil adagot kell kapniuk

8. Nincs klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegség, beleértve:

   • MI 6 hónapon belül
   • Kontrollálatlan angina 3 hónapon belül
   • NYHA 3. vagy 4. osztályú CHF, vagy NYHA 3. vagy 4. osztályú betegek a múltban, kivéve, ha a három hónapon belül elvégzett szűrési echo vagy MUGA 45% feletti EF-t mutat.
   • Klinikailag jelentős kamrai aritmiák anamnézisében (pl. kamrai tachycardia, kamrai fibrilláció, Torsades de pointes)
   • A Mobitz II másodfokú vagy harmadfokú szívblokk története állandó pacemaker nélkül
   • Hipotenzió (szisztolés vérnyomás <86 Hgmm) vagy bradycardia (<50 bpm) a szűréskor
   • Nem kontrollált magas vérnyomás (szűréskor szisztolés vérnyomás >170 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás >105 Hgmm)
9. Fogamzóképes korú partnerrel rendelkező férfibetegek (a páciens és/vagy partnere) beleegyezése a rendkívül hatékony fogamzásgátlási forma(k) alkalmazásába (azaz olyan, amely alacsony sikertelenségi arányt [évente 1%] eredményez, ha következetesen alkalmazzák, helyesen) és az atezolizumab utolsó adagja után 6 hónapig folytatni kell a használatát
10. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1
11. 6 hónapnál hosszabb várható élettartam
12. Képesség és hajlandóság a vizsgálati protokoll követelményeinek teljesítésére
13. Életkor ≥ 18 év
14. Aláírt beleegyező nyilatkozat (ICF)

Kizárási kritériumok:

Azok a betegek, akik megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének, kizárásra kerülnek a vizsgálatból.

1. Bármilyen jóváhagyott vagy vizsgált rákellenes terápia, beleértve a kemoterápiát, hormonterápiát vagy sugárterápiát, a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül.

   • A csontmetasztázisok palliatív sugárkezelése ≥ 4 héttel az 1. ciklus előtt, az 1. nap megengedett

2. Prosztatarák kezelése a következők bármelyikével:

   • Növényi termékek, amelyek csökkenthetik a PSA-szintet a beiratkozást megelőző 4 héten belül
   • Napi 10 mg prednizon/prednizolon egyenértéknél nagyobb szisztémás szteroidok alkalmazása az első adag beadását megelőző 4 héten belül.
   • A ketokonazol előzetes alkalmazása az első adag beadását követő 7 napon belül.
3. A korábbi rákellenes kezelésből származó mellékhatások, amelyek nem szűntek meg ≤ 1-es fokozatra, kivéve az alopeciát

4. Biszfoszfonát terápia tüneti hiperkalcémiára

   • A biszfoszfonát terápia alkalmazása csontmetasztázisok esetén megengedett.
5. RANKL-gátló denosumab korábbi vagy egyidejű alkalmazása
6. Tervezett palliatív eljárások a csontfájdalom csillapítására, például sugárterápia vagy műtét
7. Szerkezetileg instabil csontelváltozások, amelyek közelgő törésre utalnak

8. Klinikailag jelentős májbetegség, beleértve az aktív vírusos, alkoholos vagy egyéb hepatitist; cirrózis; Kövér máj; és öröklött májbetegség;

   • Azok a betegek, akiknél korábban vagy megszűnt a hepatitis B fertőzés (a definíció szerint negatív hepatitis B felületi antigén [HBsAg] teszt és pozitív anti-HBc [antitest a hepatitis B core antigén ellen] antitest tesztje) jogosultak.
   • A hepatitis C vírus (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció (PCR) negatív a HCV RNS-re.
9. Akut leukémiában, akcelerált/blast fázisú krónikus mielogén leukémiában, krónikus limfocitás leukémiában, Burkitt limfómában, plazmasejtes leukémiában vagy nem szekréciós mielómában szenvedő betegek

10. Az ismert elsődleges központi idegrendszeri (CNS) rosszindulatú daganatok vagy tünetekkel járó központi idegrendszeri áttétek rossz prognózisuk miatt és gyakran progresszív neurológiai diszfunkció vagy görcsrohamok miatt kizárásra kerülnek ebből a klinikai vizsgálatból, ami megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését. (MEGJEGYZÉS: kezelt epidurális betegségben szenvedő és tünetmentes, kezeletlen központi idegrendszeri betegségben szenvedő betegek is felvehetők, feltéve, hogy az alábbi kritériumok mindegyike teljesül:

    • Értékelhető vagy mérhető betegség a központi idegrendszeren kívül
    • Nincsenek áttétek az agytörzsben, a középagyban, a hídon, a velőben, a kisagyban vagy a látóideg 10 mm-en belül (látóidegek és chiasmus)
    • Nincs a kórelőzményében intracranialis vagy gerincvelővérzés
    • Nincs folyamatos dexametazonra vonatkozó követelmény központi idegrendszeri betegség esetén; stabil dózisú görcsoldó szert szedő betegek megengedettek.
    • Nincs idegsebészeti reszekció vagy agybiopszia az 1. ciklus 1. napját megelőző 28 napon belül

    Tünetmentesen kezelt központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező betegek bevonhatók, feltéve, hogy a fent felsorolt ​​összes kritérium teljesül, valamint a következők:

    • A javulás radiográfiás kimutatása a központi idegrendszerre irányított terápia befejezése után, és nincs bizonyíték átmeneti progresszióra a központi idegrendszerre irányított terápia befejezése és a szűrőradiográfiai vizsgálat között
    • Nincs sztereotaktikus sugárzás vagy teljes agyi sugárzás az 1. ciklus 1. napját megelőző 28 napon belül
    • Szűrő központi idegrendszeri radiográfiai vizsgálat ≥4 héttel a sugárterápia befejezése után és ≥ 2 héttel a kortikoszteroidok leállítása után
11. Ismert májzsigeri metasztázisban szenvedő betegek
12. Masszív lymphadenopathiában szenvedő betegek (azaz > 5 cm)
13. Kínai hörcsög petefészek sejttermékeivel vagy más rekombináns humán antitestekkel szembeni ismert túlérzékenység
14. Képtelenség betartani a tanulmányi és nyomon követési eljárásokat

15. A kórelőzményben szereplő autoimmun betegség vagy annak kockázata, beleértve, de nem kizárólagosan a szisztémás lupus erythematosust, rheumatoid arthritist, gyulladásos bélbetegséget, antifoszfolipid szindrómával összefüggő vaszkuláris trombózist, Wegener granulomatózist, Sjögren-szindrómát, Bell-bénulást, Guillain-Barré-szindrómát, sclerosis multiplexet, autoimmun betegséget , vasculitis vagy glomerulonephritis

    • Azok a betegek, akiknek az anamnézisében autoimmun hypothyreosis szerepel, és stabil dózisú pajzsmirigy-pótló hormont szedtek, jogosultak lehetnek.
    • Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek, akik stabil inzulinkezelést kapnak, alkalmasak lehetnek.

16. Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőgyulladás (beleértve a gyógyszer okozta), szerveződő tüdőgyulladás (azaz bronchiolitis obliterans, kriptogén szerveződő tüdőgyulladás stb.), vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi számítógépes tomográfia (CT) szűrése során

    o Az anamnézisben előforduló sugárzásos tüdőgyulladás a sugármezőben (fibrózis) megengedett.

17. Bármilyen egyéb betegség, anyagcserezavar, fizikális vizsgálati lelet vagy klinikai laboratóriumi lelet, amely olyan betegség vagy állapot alapos gyanúját veti fel, amely ellenjavallt egy vizsgált gyógyszer alkalmazását, vagy amely befolyásolhatja az eredmények értelmezését, vagy a beteget nagy kockázatnak teheti ki a kezelési szövődmények miatt.
18. HIV-fertőzés története
19. Aktív tuberkulózis
20. Súlyos fertőzések az 1. ciklust megelőző 4 héten belül, az 1. nap, beleértve, de nem kizárólagosan a fertőzés szövődményei, bakterémia vagy súlyos tüdőgyulladás miatti kórházi kezelést

21. A fertőzés jelei vagy tünetei az 1. ciklust megelőző 2 héten belül, 1. nap és/vagy orális vagy IV antibiotikumokat kapott az 1. ciklust megelőző 2 héten belül, 1. nap

    o Profilaktikus antibiotikumokat (pl. húgyúti fertőzés vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség megelőzésére) kapó betegek jogosultak.

22. Jelentősebb sebészeti beavatkozás az 1. ciklust megelőző 28 napon belül, az 1. napon, vagy a vizsgálat során várhatóan nagyobb sebészeti beavatkozásra
23. Élő, legyengített vakcina beadása az 1. ciklus 1. napja előtti 4 héten belül, vagy annak feltételezése, hogy ilyen élő, legyengített vakcinára lesz szükség a vizsgálat során
24. Az influenza elleni védőoltást csak az influenza szezonban szabad beadni (körülbelül októbertől márciusig). A betegek nem kaphatnak élő, legyengített influenza vakcinát (pl. FluMist®) az 1. ciklust megelőző 4 héten belül, az 1. napon, illetve az atezolizumab utolsó adagját követő 90 napon belül.
25. Korábbi rosszindulatú daganatok, kivéve a megfelelően kezelt jóindulatú bazálissejtes karcinómát vagy más hatékonyan kezelt rosszindulatú daganatot, amely több mint 3 éve remisszióban van és gyógyultnak tekinthető