Klinická studie Atezolizumabu (Anti-PD-L1) a Sipuleucelu-T u pacientů s asymptomatickým nebo minimálně symptomatickým metastatickým karcinomem prostaty rezistentním na kastraci

Kritéria pro zařazení:

Pacienti musí pro vstup do studie splňovat následující kritéria:

1. Dokumentace onemocnění:

   - Progresivní kastračně rezistentní metastatický karcinom prostaty s patologicky potvrzeným adenokarcinomem prostaty bez malobuněčných rysů.

2. Pacienti musí mít měřitelné nebo neměřitelné onemocnění podle kritérií odpovědi pracovní skupiny 2 pro rakovinu prostaty (PCWG2) (kritéria RECIST se budou vztahovat pouze na léze měkkých tkání

   • Měřitelná nemoc

     • Aby byly extranodální léze považovány za měřitelné, musí být ≥ 10 mm v jednom rozměru při použití spirálního CT.
   • Aby byly lymfatické uzliny považovány za měřitelné (tj. cílové nebo hodnotitelné léze), musí být alespoň v jednom rozměru ≥ 20 mm pomocí spirálního CT.

   • Neměřitelná nemoc

     • Všechny ostatní léze, včetně malých lézí (nejdelší průměr < 20 mm s konvenčními technikami nebo < 10 mm se spirálním CT skenem) a skutečně neměřitelné léze.
     • Mezi léze, které jsou považovány za neměřitelné, patří kostní léze (pouze).

3. Asymptomatické nebo mírně symptomatické metastatické CRPC definované jako bolest, kterou zmírňuje acetaminofen nebo nesteroidní protizánětlivé

   • Asymptomatické: skóre 0-1 v otázce BPI-SF č. 3 (nejhorší bolest za posledních 24 hodin)
   • Mírně symptomatické: Skóre 2–3 v otázce BPI-SF č. 3

4. Progresivní onemocnění:

   Pacienti musí mít při vstupu do studie progresivní onemocnění definované jako jedno nebo více z následujících tří kritérií, ke kterým došlo, když byl pacient na androgenní deprivační terapii. U pacientů zařazovaných na základě progrese měkkých tkání nebo kostí musí základní sken vykazovat progresi vzhledem ke srovnávacímu skenu. Není-li srovnávací sken k dispozici, musí zpráva o základním skenování odkazovat na předchozí skenování k postupu dokumentu.

   • Progrese PSA definovaná minimálně dvěma stoupajícími hladinami PSA s intervalem ≥ 1 týden mezi každým stanovením. Pacienti, kteří dostávali antiandrogen, musí mít progresi dokumentovanou minimálně dvěma stoupajícími hladinami PSA s intervalem ≥ 1 týden mezi každým stanovením tak, aby alespoň druhé z těchto zvýšení bylo > 4 týdny od posledního flutamidu nebo > 6 týdnů od poslední bicalutamid nebo nilutamid. Hodnota PSA při screeningu by měla být > 2 μg/l (2 ng/ml)
   • Progrese onemocnění měkkých tkání je definována jako alespoň 20% zvýšení součtu průměrů cílových lézí, přičemž se jako reference bere nejmenší součet ve studii (to zahrnuje základní součet, pokud je ve studii nejmenší). Kromě relativního zvýšení o 20 % musí součet vykazovat také absolutní zvýšení nejméně o 5 mm. (Poznámka: objevení se jedné nebo více nových nekostních lézí se také považuje za progresi). Klinické léze budou považovány za měřitelné pouze tehdy, jsou-li povrchové (např. kožní uzliny, hmatatelné lymfatické uzliny) a mají průměr alespoň 10 mm, jak bylo hodnoceno pomocí posuvného měřítka (např. kožní uzliny). Podle PCWG2: Extranodální léze musí být ≥ 10 mm v jednom rozměru při použití spirálního CT. Aby však byly lymfatické uzliny považovány za nové, musí být alespoň v jednom rozměru ≥ 20 mm.
   • Progrese onemocnění kostí je definována pomocí PCWG2 jako dvě nebo více nových lézí na kostním skenu

5. Reprezentativní vzorky tumoru fixované ve formalínu zalité v parafínu (FFPE) v parafínových blocích (bloky jsou preferovány) nebo alespoň 10 nebarvených sklíček s přidruženou patologickou zprávou, pro centrální testování exprese tumoru PD-L1

   • Nádorová tkáň by měla mít dobrou kvalitu na základě celkového a životaschopného obsahu nádoru. Aspirace jemnou jehlou, kartáčování, buněčné pelety z pleurálního výpotku, kostní metastázy a vzorky z výplachu nejsou přijatelné. U vzorků biopsie jádrovou jehlou by měla být předložena k hodnocení alespoň tři vzorky.
   • Pacienti, kteří nemají vzorky tkáně splňující požadavky na způsobilost, mohou během období screeningu podstoupit biopsii. Přijatelné vzorky zahrnují biopsie jádrové jehly pro hlubokou nádorovou tkáň (minimálně tři jádra) nebo biopsie excizní, incizní, děrovací nebo klešťové biopsie pro kožní, subkutánní nebo slizniční léze.
   • Nádorová tkáň z kostních metastáz není hodnotitelná pro expresi PD-L1, ale bude stále přijatelná.
6. Pacienti musí být na androgenní deprivační terapii s analogem GnRH, antagonistou nebo bilaterální orchiektomií (tj. chirurgickou nebo lékařskou kastrací) po dobu alespoň 3 měsíců před vstupem do studie a udržovat kastrační hladiny sérového testosteronu ≤ 50 ng/dl po celou dobu účasti ve studii pokud netolerantní.

7. Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů, definovaná následujícími laboratorními výsledky:

   • ANC ≥ 1500 buněk/ul
   • Počet bílých krvinek ≥ 2500/ul
   • Počet lymfocytů ≥ 300/ul
   • počet krevních destiček ≥ 100 000/ul;
   • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl

   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) s následující výjimkou:

     • Mohou být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu bilirubinu v séru ≤ 3 x ULN.

   • AST/ALT ≤ 2,5 × institucionální horní hranice normálu

     • U pacientů s prokázanými kostními metastázami může být AST ≥ 2,5x ULN, pokud zkoušející může poskytnout důkazy o absenci základní jaterní dysfunkce, a je tedy pravděpodobné, že AST pochází z kostního zdroje.
   • Alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x ULN Pacienti s prokázanými kostními metastázami: alkalická fosfatáza ≤ 5 x ULN

   • Sérový kreatinin ≥ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu ≤ 50 ml/min na základě odhadu Cockcroft-Gaultovy rychlosti glomerulární filtrace:

     • (140 let) x (hmotnost v kg) x (0,85 u žen) 72 x (sérový kreatinin v mg/dl)
   • INR a aPTT ≥1,5 x ULN – Toto se týká pouze pacientů, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci; pacienti užívající terapeutickou antikoagulaci (jako je nízkomolekulární heparin nebo warfarin) by měli mít stabilní dávku

8. Žádné klinicky významné kardiovaskulární onemocnění včetně:

   • MI do 6 měsíců
   • Nekontrolovaná angina pectoris do 3 měsíců
   • CHF s třídou NYHA 3 nebo 4 nebo pacienti s třídou NYHA 3 nebo 4 v minulosti, pokud screeningové echo nebo MUGA provedené během tří měsíců neprokážou EF > 45 %
   • Anamnéza klinicky významných komorových arytmií (např. ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace, Torsades de pointes)
   • Anamnéza srdeční blokády druhého nebo třetího stupně Mobitz II bez trvalého kardiostimulátoru
   • Hypotenze (systolický TK <86 mmHg) nebo bradykardie (<50 tepů/min) při screeningu
   • Nekontrolovaná hypertenze (systolický TK >170 mmHg nebo diastolický TK >105 mmHg při screeningu)
9. U pacientů mužského pohlaví s partnerkami ve fertilním věku souhlas (pacienta a/nebo partnera) s používáním vysoce účinné formy (forem) antikoncepce (tj. takové, která má za následek nízkou míru selhání [< 1 % ročně] při důsledném a správně) a pokračovat v jeho užívání po dobu 6 měsíců po poslední dávce atezolizumabu
10. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
11. Očekávaná délka života delší než 6 měsíců
12. Schopnost a ochota splnit požadavky protokolu studie
13. Věk ≥ 18 let
14. Podepsaný formulář informovaného souhlasu (ICF)

Kritéria vyloučení:

Pacienti, kteří splňují kterékoli z následujících kritérií, budou ze studie vyloučeni.

1. Jakákoli schválená nebo testovaná protinádorová terapie, včetně chemoterapie, hormonální terapie nebo radioterapie, během 4 týdnů před zahájením studijní léčby.

   • Paliativní radioterapie kostních metastáz ≥ 4 týdny před 1. cyklem, 1. den je povolena

2. Léčba rakoviny prostaty některým z následujících léků:

   • Bylinné produkty, které mohou snížit hladiny PSA během 4 týdnů před zařazením
   • Použití systémových steroidů vyšších než ekvivalent 10 mg prednisonu/prednisolonu denně během 4 týdnů před podáním první dávky.
   • Předchozí použití ketokonazolu po dobu 7 dnů od podání první dávky.
3. AE z předchozí protinádorové léčby, které neustoupily do stupně ≤ 1 s výjimkou alopecie

4. Léčba bisfosfonáty pro symptomatickou hyperkalcémii

   • Použití bisfosfonátové terapie pro kostní metastázy je povoleno.
5. Předchozí nebo současné použití inhibitoru RANKL denosumabu
6. Plánované paliativní postupy pro zmírnění bolesti kostí, jako je radiační terapie nebo chirurgický zákrok
7. Strukturálně nestabilní kostní léze svědčící o hrozící zlomenině

8. Známé klinicky významné onemocnění jater, včetně aktivní virové, alkoholické nebo jiné hepatitidy; cirhóza; ztučnění jater; a dědičné onemocnění jater;

   • Pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí hepatitidy B (definovanou jako pacienti s negativním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] a pozitivním testem na protilátky anti-HBc [protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B]) jsou způsobilí.
   • Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV RNA.
9. Pacienti s akutní leukémií, akcelerovanou/blastovou chronickou myeloidní leukémií, chronickou lymfocytární leukémií, Burkittovým lymfomem, plazmatickou leukémií nebo nesekrečním myelomem

10. Známá primární malignita centrálního nervového systému (CNS) nebo symptomatické metastázy do CNS budou z této klinické studie vyloučeny kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často vyvine progresivní neurologická dysfunkce nebo záchvaty, které by zmařily hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod. (POZNÁMKA: mohou být zařazeni pacienti s léčeným epidurálním onemocněním a pacienti s asymptomatickým neléčeným onemocněním CNS, pokud jsou splněna všechna následující kritéria:

    • Hodnotitelné nebo měřitelné onemocnění mimo CNS
    • Žádné metastázy do mozkového kmene, středního mozku, mostu, dřeně, mozečku nebo do 10 mm od optického aparátu (optické nervy a chiasma)
    • Žádná anamnéza intrakraniálního krvácení nebo krvácení do míchy
    • Pro onemocnění CNS není potřeba dexamethason; pacienti na stabilní dávce antikonvulziv jsou povoleni.
    • Žádná neurochirurgická resekce nebo biopsie mozku během 28 dnů před cyklem 1, dnem 1

    Pacienti s asymptomatickými léčenými metastázami do CNS mohou být zařazeni za předpokladu, že jsou splněna všechna výše uvedená kritéria a také následující:

    • Radiografický průkaz zlepšení po dokončení terapie řízené CNS a žádný důkaz prozatímní progrese mezi dokončením terapie řízené CNS a screeningovou radiografickou studií
    • Žádné stereotaktické záření nebo záření celého mozku během 28 dnů před cyklem 1, dnem 1
    • Screeningová radiografická studie CNS ≥ 4 týdny od dokončení radioterapie a ≥ 2 týdny od vysazení kortikosteroidů
11. Pacienti se známými jaterními viscerálními metastázami
12. Pacienti s objemnou lymfadenopatií (tj. > 5 cm)
13. Známá přecitlivělost na produkty ovariálních buněk čínského křečka nebo jiné rekombinantní lidské protilátky
14. Neschopnost dodržet studijní a navazující postupy

15. Anamnéza nebo riziko autoimunitního onemocnění, včetně, ale bez omezení, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Bellova obrna, Guillain-Barrého syndrom, roztroušená skleróza, autoimunitní onemocnění štítné žlázy vaskulitida nebo glomerulonefritida

    • Vhodné mohou být pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu.
    • Vhodné mohou být pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu na stabilním inzulínovém režimu.

16. Idiopatická plicní fibróza v anamnéze, pneumonitida (včetně medikamentózní), organizující se pneumonie (tj. obliterující bronchiolitida, kryptogenní organizující se pneumonie atd.) nebo důkaz aktivní pneumonitidy na screeningové počítačové tomografii hrudníku (CT)

    o Radiační pneumonitida v radiačním poli (fibróza) v anamnéze je povolena.

17. Jakákoli jiná onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo který může ovlivnit interpretaci výsledků nebo vystavit pacienta vysokému riziku komplikací léčby
18. Infekce HIV v anamnéze
19. Aktivní tuberkulóza
20. Těžké infekce během 4 týdnů před 1. cyklem, 1. den, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace kvůli komplikacím infekce, bakteriémii nebo těžké pneumonii

21. Známky nebo příznaky infekce během 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1 a/nebo přijatá perorální nebo IV antibiotika během 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1

    o Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. pro prevenci infekce močových cest nebo chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí.

22. Velký chirurgický zákrok během 28 dnů před 1. cyklem, 1. den nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie
23. Podávání živé oslabené vakcíny během 4 týdnů před cyklem 1, dnem 1 nebo předpokládaným, že během studie bude vyžadována taková živá oslabená vakcína
24. Očkování proti chřipce by se mělo provádět pouze během chřipkové sezóny (přibližně říjen až březen). Pacienti nesmí dostat živou, atenuovanou vakcínu proti chřipce (např. FluMist®) během 4 týdnů před cyklem 1, dne 1 nebo během 90 dnů po poslední dávce atezolizumabu.
25. Předchozí malignity s výjimkou adekvátně léčeného benigního bazaliomu nebo jiného účinně léčeného maligního onemocnění, které je v remisi déle než 3 roky a je považováno za vyléčené