Estudo Clínico de Atezolizumabe (Anti-PD-L1) e Sipuleucel-T em Pacientes com Câncer de Próstata Resistente à Castração Metastático Assintomático ou Minimamente Sintomático

Critério de inclusão:

Os pacientes devem atender aos seguintes critérios para entrada no estudo:

1. Documentação da Doença:

   - Câncer de próstata metastático resistente à castração progressivo com adenocarcinoma da próstata confirmado patologicamente sem características de células pequenas.

2. Os pacientes devem ter doença mensurável ou não mensurável de acordo com os critérios de resposta do Grupo de Trabalho de Câncer de Próstata 2 (PCWG2) (os critérios RECIST se aplicarão apenas a lesões de tecidos moles

   • Doença mensurável

     • Para que as lesões extranodais sejam consideradas mensuráveis, elas devem ter ≥ 10 mm em uma dimensão, usando TC helicoidal.
   • Para que os linfonodos sejam considerados mensuráveis ​​(ou seja, lesões-alvo ou avaliáveis), eles devem ter ≥ 20 mm em pelo menos uma dimensão, usando TC espiral.

   • Doença não mensurável

     • Todas as outras lesões, incluindo lesões pequenas (maior diâmetro < 20 mm com técnicas convencionais ou < 10 mm com tomografia computadorizada espiral) e lesões verdadeiramente não mensuráveis.
     • As lesões consideradas não mensuráveis ​​incluem lesões ósseas (apenas).

3. CRPC metastático assintomático ou levemente sintomático definido como dor que é aliviada por acetaminofeno ou um anti-inflamatório não esteroide

   • Assintomático: Pontuação de 0-1 na Questão 3 do BPI-SF (pior dor nas últimas 24 horas)
   • Levemente sintomático: Pontuação de 2-3 na Questão nº 3 do BPI-SF

4. Doença progressiva:

   Os pacientes devem ter doença progressiva na entrada do estudo definida como um ou mais dos três critérios a seguir que ocorreram enquanto o paciente estava em terapia de privação de andrógenos. Para pacientes inscritos com base na progressão de tecido mole ou osso, a varredura de linha de base deve mostrar a progressão em relação a uma varredura de comparação. Se a varredura de comparação não estiver disponível, o relatório de varredura de linha de base deve fazer referência à varredura anterior para documentar a progressão.

   • Progressão do PSA definida por um mínimo de dois níveis crescentes de PSA com um intervalo de ≥ 1 semana entre cada determinação. Os pacientes que receberam um antiandrógeno devem ter progressão documentada por um mínimo de dois aumentos nos níveis de PSA com um intervalo de ≥ 1 semana entre cada determinação, de modo que pelo menos o segundo desses aumentos seja > 4 semanas desde a última flutamida ou > 6 semanas desde última bicalutamida ou nilutamida. O valor de PSA na triagem deve ser > 2 μg/L (2 ng/mL)
   • A progressão da doença dos tecidos moles é definida como um aumento de pelo menos 20% na soma dos diâmetros das lesões-alvo, tomando como referência a menor soma no estudo (isso inclui a soma da linha de base, se for a menor no estudo). Além do aumento relativo de 20%, a soma também deve demonstrar um aumento absoluto de pelo menos 5 mm. (Nota: o aparecimento de uma ou mais novas lesões não ósseas também é considerado progressão). As lesões clínicas só serão consideradas mensuráveis ​​quando forem superficiais (por exemplo, nódulos de pele, gânglios linfáticos palpáveis) e pelo menos 10 mm de diâmetro avaliados com paquímetro (por exemplo, nódulos de pele). Por PCWG2: Lesões extranodais precisam ter ≥ 10 mm em uma dimensão, usando TC espiral. No entanto, os linfonodos precisam ter ≥ 20 mm em pelo menos uma dimensão para serem considerados novos.
   • A progressão da doença óssea é definida pelo PCWG2 como duas ou mais novas lesões na cintilografia óssea

5. Espécimes tumorais representativos fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) em blocos de parafina (os blocos são preferidos) ou pelo menos 10 lâminas não coradas, com um relatório de patologia associado, para teste central da expressão de PD-L1 do tumor

   • O tecido tumoral deve ser de boa qualidade com base no conteúdo tumoral total e viável. Aspiração com agulha fina, escovação, sedimento celular de derrame pleural, metástases ósseas e amostras de lavagem não são aceitáveis. Para amostras de biópsia com agulha grossa, pelo menos três núcleos devem ser enviados para avaliação.
   • Os pacientes que não possuem amostras de tecido que atendam aos requisitos de elegibilidade podem ser submetidos a uma biópsia durante o período de triagem. As amostras aceitáveis ​​incluem biópsias com agulha grossa para tecido tumoral profundo (mínimo de três núcleos) ou biópsias excisional, incisional, punção ou fórceps para lesões cutâneas, subcutâneas ou mucosas.
   • O tecido tumoral de metástases ósseas não é avaliável para expressão de PD-L1, mas ainda será aceitável.
6. Os pacientes devem estar em terapia de privação de androgênio com um análogo de GnRH, antagonista ou orquiectomia bilateral (ou seja, castração cirúrgica ou médica) por pelo menos 3 meses antes da entrada no estudo e manter níveis castrados de testosterona sérica ≤ 50 ng/dL durante a participação no estudo a menos que seja intolerante.

7. Função hematológica e de órgão final adequada, definida pelos seguintes resultados laboratoriais:

   • ANC ≥ 1500 células/uL
   • Contagens de WBC ≥ 2500/uL
   • Contagem de linfócitos ≥ 300/uL
   • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/uL;
   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL

   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) com a seguinte exceção:

     • Pacientes com doença de Gilbert conhecida e com nível sérico de bilirrubina ≤ 3 xULN podem ser inscritos.

   • AST/ALT ≤ 2,5 × limite superior institucional do normal

     • Para pacientes com metástases ósseas documentadas, a AST pode ser ≥ 2,5x LSN se o investigador puder fornecer evidências de nenhuma disfunção hepática subjacente e, portanto, é provável que a AST tenha origem óssea.
   • Fosfatase alcalina ≤ 2,5 x LSN Pacientes com metástases ósseas documentadas: fosfatase alcalina ≤ 5 x LSN

   • Creatinina sérica ≥ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina ≤ 50 mL/min com base na estimativa da taxa de filtração glomerular de Cockcroft-Gault:

     • (140- idade) x (peso em kg) x (0,85 se mulher) 72 x (creatinina sérica em mg/dL)
   • INR e aPTT ≥1,5 x LSN - Aplica-se apenas a pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica; pacientes recebendo anticoagulação terapêutica (como heparina de baixo peso molecular ou varfarina) devem estar em uma dose estável

8. Nenhuma doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo:

   • IM em 6 meses
   • Angina não controlada em 3 meses
   • ICC com classe NYHA 3 ou 4, ou pacientes com classe NYHA 3 ou 4 no passado, a menos que um eco de triagem ou MUGA realizado dentro de três meses demonstre FE>45%
   • História de arritmias ventriculares clinicamente significativas (por exemplo, taquicardia ventricular, fibrilação ventricular, Torsades de pointes)
   • História de bloqueio cardíaco de segundo grau ou terceiro grau Mobitz II sem um marca-passo permanente colocado
   • Hipotensão (PA sistólica <86 mmHg) ou bradicardia (<50 bpm) na triagem
   • Hipertensão não controlada (PA sistólica >170 mmHg ou PA diastólica >105 mmHg na triagem)
9. Para pacientes do sexo masculino com parceiros com potencial para engravidar, concordância (do paciente e/ou parceiro) para usar formas altamente eficazes de contracepção (isto é, uma que resulta em uma baixa taxa de falha [<1% ao ano] quando usada consistentemente e corretamente) e continuar seu uso por 6 meses após a última dose de atezolizumabe
10. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
11. Esperança de vida superior a 6 meses
12. Capacidade e vontade de cumprir os requisitos do protocolo do estudo
13. Idade ≥ 18 anos
14. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) assinado

Critério de exclusão:

Os pacientes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos da entrada no estudo.

1. Qualquer terapia anticancerígena aprovada ou em investigação, incluindo quimioterapia, terapia hormonal ou radioterapia, dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.

   • A radioterapia paliativa para metástases ósseas ≥ 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 é permitida

2. Tratamento para câncer de próstata com qualquer um dos seguintes:

   • Produtos fitoterápicos que podem diminuir os níveis de PSA dentro de 4 semanas antes da inscrição
   • Uso de esteróides sistêmicos maior que o equivalente a 10 mg de prednisona/prednisolona por dia dentro de 4 semanas antes da administração da primeira dose.
   • Uso prévio de cetoconazol até 7 dias após a administração da primeira dose.
3. EAs de terapia anticancerígena anterior que não foram resolvidos para Grau ≤ 1, exceto para alopecia

4. Terapia com bisfosfonatos para hipercalcemia sintomática

   • O uso de terapia com bisfosfonatos para metástase óssea é permitido.
5. O uso anterior ou concomitante de um inibidor de RANKL denosumabe
6. Procedimentos paliativos planejados para alívio da dor óssea, como radioterapia ou cirurgia
7. Lesões ósseas estruturalmente instáveis ​​sugerindo fratura iminente

8. Doença hepática clinicamente significativa conhecida, incluindo hepatite viral, alcoólica ou outra hepatite ativa; cirrose; fígado gordo; e doença hepática hereditária;

   • Pacientes com infecção por hepatite B passada ou resolvida (definida como tendo um teste de antígeno de superfície de hepatite B negativo [HBsAg] e um teste de anticorpo anti-HBc [anticorpo para o antígeno central da hepatite B] positivo) são elegíveis.
   • Os pacientes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis somente se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para o RNA do HCV.
9. Pacientes com leucemias agudas, leucemia mielóide crônica de fase acelerada/blástica, leucemia linfocítica crônica, linfoma de Burkitt, leucemia de células plasmáticas ou mieloma não secretor

10. Malignidade primária conhecida do sistema nervoso central (SNC) ou metástases sintomáticas do SNC serão excluídas deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva ou convulsões que confundiriam a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos. (NOTA: pacientes com doença epidural tratada e pacientes com doença do SNC assintomática não tratada podem ser incluídos, desde que todos os seguintes critérios sejam atendidos:

    • Doença avaliável ou mensurável fora do SNC
    • Sem metástases para o tronco cerebral, mesencéfalo, ponte, medula, cerebelo ou dentro de 10 mm do aparelho óptico (nervos ópticos e quiasma)
    • Sem história de hemorragia intracraniana ou hemorragia da medula espinhal
    • Nenhuma necessidade contínua de dexametasona para doença do SNC; pacientes em uma dose estável de anticonvulsivantes são permitidos.
    • Nenhuma ressecção neurocirúrgica ou biópsia cerebral dentro de 28 dias antes do Ciclo 1, Dia 1

    Pacientes com metástases do SNC tratadas assintomáticas podem ser inscritos, desde que todos os critérios listados acima sejam atendidos, bem como os seguintes:

    • Demonstração radiográfica de melhora após a conclusão da terapia dirigida ao SNC e nenhuma evidência de progressão intermediária entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC e o estudo radiográfico de triagem
    • Nenhuma radiação estereotáxica ou radiação de todo o cérebro dentro de 28 dias antes do Ciclo 1, Dia 1
    • Rastreamento Estudo radiográfico do SNC ≥ 4 semanas após o término da radioterapia e ≥ 2 semanas após a descontinuação dos corticosteroides
11. Pacientes com metástase visceral hepática conhecida
12. Pacientes com linfadenopatia volumosa (isto é, > 5 cm)
13. Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou outros anticorpos humanos recombinantes
14. Incapacidade de cumprir os procedimentos de estudo e acompanhamento

15. Histórico ou risco de doença autoimune, incluindo, entre outros, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, paralisia de Bell, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, doença autoimune da tireoide , vasculite ou glomerulonefrite

    • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide podem ser elegíveis.
    • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado em um regime estável de insulina podem ser elegíveis.

16. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonite (incluindo induzida por drogas), pneumonia em organização (isto é, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica etc.)

    o Histórico de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitido.

17. Quaisquer outras doenças, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento em investigação ou que possa afetar a interpretação dos resultados ou tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento
18. Histórico de infecção pelo HIV
19. tuberculose ativa
20. Infecções graves dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave

21. Sinais ou sintomas de infecção dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 e/ou Antibióticos orais ou IV recebidos dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1

    o Pacientes recebendo antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenção de infecção do trato urinário ou doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis.

22. Grande procedimento cirúrgico dentro de 28 dias antes do Ciclo 1, Dia 1 ou antecipação da necessidade de um grande procedimento cirúrgico durante o curso do estudo
23. Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 ou antecipação de que essa vacina viva atenuada será necessária durante o estudo
24. A vacinação contra a gripe deve ser administrada apenas durante a estação da gripe (aproximadamente de outubro a março). Os pacientes não devem receber vacina viva atenuada contra influenza (por exemplo, FluMist®) dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 ou dentro de 90 dias após a última dose de atezolizumabe.
25. Malignidades prévias, exceto carcinoma basocelular benigno adequadamente tratado ou outra malignidade efetivamente tratada que esteja em remissão por mais de 3 anos e seja considerada curada