Klinisk undersøgelse af Atezolizumab (Anti-PD-L1) og Sipuleucel-T hos patienter med asymptomatisk eller minimalt symptomatisk metastatisk kastratresistent prostatakræft

Inklusionskriterier:

Patienter skal opfylde følgende kriterier for at deltage i studiet:

1. Dokumentation af sygdom:

   - Progressiv kastrationsresistent metastatisk prostatacancer med patologisk bekræftet adenocarcinom i prostata uden småcellede træk.

2. Patienter skal have målbar eller ikke-målbar sygdom i henhold til prostatacancerarbejdsgruppe 2 (PCWG2) responskriterier (RECIST-kriterierne gælder kun for bløddelslæsioner

   • Målbar sygdom

     • For at ekstranodale læsioner kan betragtes som målbare, skal de være ≥ 10 mm i én dimension ved brug af spiral-CT.
   • For at lymfeknuder kan betragtes som målbare (dvs. mål- eller evaluerbare læsioner), skal de være ≥ 20 mm i mindst én dimension ved brug af spiral-CT.

   • Ikke-målbar sygdom

     • Alle andre læsioner, inklusive små læsioner (længste diameter < 20 mm med konventionelle teknikker eller < 10 mm med spiral CT-scanning) og virkelig ikke-målbare læsioner.
     • Læsioner, der anses for ikke-målbare, omfatter (kun) knoglelæsioner.

3. Asymptomatisk eller let symptomatisk metastatisk CRPC defineret som smerte, der lindres af acetaminophen eller et ikke-steroidt antiinflammatorisk middel

   • Asymptomatisk: Score på 0-1 på BPI-SF spørgsmål #3 (værste smerte inden for de sidste 24 timer)
   • Mildt symptomatisk: Score på 2-3 på BPI-SF spørgsmål #3

4. Progressiv sygdom:

   Patienter skal have progressiv sygdom ved studiestart defineret som et eller flere af følgende tre kriterier, der opstod, mens patienten var i behandling med androgendeprivation. For patienter, der indskrives på basis af bløddels- eller knogleprogression, skal baseline-scanningen vise progression i forhold til en sammenligningsscanning. Hvis sammenligningsscanningen ikke er tilgængelig, skal basisscanningsrapporten referere til den tidligere scanning for at dokumentere progression.

   • PSA-progression defineret ved minimum to stigende PSA-niveauer med et interval på ≥ 1 uge mellem hver bestemmelse. Patienter, der modtog et anti-androgen, skal have progression dokumenteret ved minimum to stigende PSA-niveauer med et interval på ≥ 1 uge mellem hver bestemmelse, således at mindst den anden af ​​disse stigninger er > 4 uger siden sidste flutamid eller > 6 uger siden sidste bicalutamid eller nilutamid. PSA-værdien ved screeningen skal være > 2 μg/L (2 ng/mL)
   • Progression af bløddelssygdomme defineres som en stigning på mindst 20 % i summen af ​​diametrene af mållæsioner, idet der tages udgangspunkt i den mindste sum af undersøgelsen (dette inkluderer basissummen, hvis den er den mindste i undersøgelsen). Ud over den relative stigning på 20 % skal summen også vise en absolut stigning på mindst 5 mm. (Bemærk: fremkomsten af ​​en eller flere nye ikke-ossøse læsioner betragtes også som progression). Kliniske læsioner vil kun blive betragtet som målbare, når de er overfladiske (f.eks. hudknuder, palpable lymfeknuder) og mindst 10 mm i diameter som vurderet ved hjælp af skydelære (f.eks. hudknuder). Pr. PCWG2: Ekstranodale læsioner skal være ≥ 10 mm i én dimension ved brug af spiral-CT. Lymfeknuder skal dog være ≥ 20 mm i mindst én dimension for at blive betragtet som nye.
   • Knoglesygdomsprogression defineres af PCWG2 som to eller flere nye læsioner på knoglescanning

5. Repræsentative formalinfikserede paraffinindlejrede (FFPE) tumorprøver i paraffinblokke (blokke foretrækkes) eller mindst 10 ufarvede objektglas med tilhørende patologirapport til central test af tumor PD-L1-ekspression

   • Tumorvæv skal være af god kvalitet baseret på totalt og levedygtigt tumorindhold. Finnålsaspiration, børstning, cellepellet fra pleural effusion, knoglemetastaser og skylleprøver er ikke acceptable. For kerne-nåle-biopsiprøver skal mindst tre kerner indsendes til evaluering.
   • Patienter, der ikke har vævsprøver, der opfylder berettigelseskravene, kan gennemgå en biopsi i løbet af screeningsperioden. Acceptable prøver omfatter kernenålebiopsier for dybt tumorvæv (minimum tre kerner) eller excisional-, incisions-, punch- eller pincetbiopsier til kutane, subkutane eller slimhindelæsioner.
   • Tumorvæv fra knoglemetastaser er ikke evaluerbart for PD-L1-ekspression, men vil stadig være acceptabelt.
6. Patienter skal have været i androgen-deprivationsterapi med en GnRH-analog, -antagonist eller bilateral orkiektomi (dvs. kirurgisk eller medicinsk kastration) i mindst 3 måneder før studiestart og opretholde kastratniveauer af serumtestosteron ≤ 50 ng/dL under hele studiedeltagelsen medmindre de er intolerante.

7. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion, defineret af følgende laboratorieresultater:

   • ANC ≥ 1500 celler/uL
   • WBC tæller ≥ 2500/uL
   • Lymfocyttal ≥ 300/uL
   • Blodpladeantal ≥ 100.000/uL;
   • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL

   • Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) med følgende undtagelse:

     • Patienter med kendt Gilberts sygdom, som har serumbilirubinniveau ≤ 3 xULN, kan inkluderes.

   • AST/ALT ≤ 2,5 × institutionel øvre normalgrænse

     • For patienter med dokumenterede knoglemetastaser kan ASAT være ≥ 2,5x ULN, hvis investigator kan fremlægge bevis for ingen underliggende leverdysfunktion, og det er derfor sandsynligt, at ASAT stammer fra knoglekilden.
   • Alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN Patienter med dokumenterede knoglemetastaser: alkalisk fosfatase ≤ 5 x ULN

   • Serumkreatinin ≥ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≤50 mL/min på basis af Cockcroft-Gaults glomerulære filtrationshastighedestimering:

     • (140-alder) x (vægt i kg) x (0,85 hvis kvinde) 72 x (serumkreatinin i mg/dL)
   • INR og aPTT ≥1,5 x ULN - Dette gælder kun for patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering; patienter, der får terapeutisk antikoagulering (såsom lavmolekylært heparin eller warfarin), bør have en stabil dosis

8. Ingen klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder:

   • MI inden for 6 måneder
   • Ukontrolleret angina inden for 3 måneder
   • CHF med NYHA klasse 3 eller 4, eller patienter med NYHA klasse 3 eller 4 tidligere, medmindre et screeningekko eller MUGA udført inden for tre måneder viser en EF>45 %
   • Anamnese med klinisk signifikante ventrikulære arytmier (f.eks. ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillering, Torsades de pointes)
   • Anamnese med Mobitz II andengrads eller tredjegrads hjerteblokade uden en permanent pacemaker på plads
   • Hypotension (systolisk BP <86 mmHg) eller bradykardi (<50 bpm) ved screening
   • Ukontrolleret hypertension (systolisk BP >170 mmHg eller diastolisk BP >105 mmHg ved screening)
9. For mandlige patienter med partnere i den fødedygtige alder, aftale (af patient og/eller partner) om at bruge yderst effektive præventionsformer (dvs. en, der resulterer i en lav fejlrate [<1 % pr. år], når den anvendes konsekvent og korrekt) og fortsætte med at bruge det i 6 måneder efter den sidste dosis atezolizumab
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
11. Forventet levetid på mere end 6 måneder
12. Evne og vilje til at overholde kravene i studieprotokollen
13. Alder ≥ 18 år
14. Underskrevet informeret samtykkeformular (ICF)

Ekskluderingskriterier:

Patienter, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra undersøgelsen.

1. Enhver godkendt eller afprøvende kræftbehandling, inklusive kemoterapi, hormonbehandling eller strålebehandling, inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

   • Palliativ strålebehandling for knoglemetastaser ≥ 4 uger før cyklus 1, dag 1 er tilladt

2. Behandling af prostatacancer med et af følgende:

   • Naturlægemidler, der kan reducere PSA-niveauer inden for 4 uger før tilmelding
   • Anvendelse af systemiske steroider, der er større end det, der svarer til 10 mg prednison/prednisolon dagligt inden for 4 uger før administration af første dosis.
   • Forudgående brug af ketoconazol inden for 7 dage efter administration af første dosis.
3. Bivirkninger fra tidligere kræftbehandling, der ikke er løst til grad ≤ 1 bortset fra alopeci

4. Bisfosfonatbehandling til symptomatisk hypercalcæmi

   • Brug af bisfosfonatbehandling til knoglemetastaser er tilladt.
5. Tidligere eller samtidig brug af en RANKL-hæmmer denosumab
6. Planlagte palliative procedurer til lindring af knoglesmerter såsom strålebehandling eller kirurgi
7. Strukturelt ustabile knoglelæsioner, der tyder på forestående fraktur

8. Kendt klinisk signifikant leversygdom, herunder aktiv viral, alkoholisk eller anden hepatitis; skrumpelever; fed lever; og arvelig leversygdom;

   • Patienter med tidligere eller løst hepatitis B-infektion (defineret som at have en negativ hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test og en positiv anti-HBc [antistof mod hepatitis B kerne antigen] antistoftest) er kvalificerede.
   • Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV-RNA.
9. Patienter med akut leukæmi, accelereret/blastfase kronisk myelogen leukæmi, kronisk lymfatisk leukæmi, Burkitt lymfom, plasmacelleleukæmi eller ikke-sekretorisk myelom

10. Kendt malignitet i det primære centralnervesystem (CNS) eller symptomatiske CNS-metastaser vil blive udelukket fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion eller anfald, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger. (BEMÆRK: Patienter med behandlet epidural sygdom og patienter med asymptomatisk ubehandlet CNS-sygdom kan tilmeldes, forudsat at alle følgende kriterier er opfyldt:

    • Evaluerbar eller målbar sygdom uden for CNS
    • Ingen metastaser til hjernestammen, mellemhjernen, pons, medulla, lillehjernen eller inden for 10 mm fra det optiske apparat (optiske nerver og chiasme)
    • Ingen historie med intrakraniel blødning eller rygmarvsblødning
    • Intet løbende krav om dexamethason til CNS-sygdom; patienter på en stabil dosis af antikonvulsiva er tilladt.
    • Ingen neurokirurgisk resektion eller hjernebiopsi inden for 28 dage før cyklus 1, dag 1

    Patienter med asymptomatisk behandlede CNS-metastaser kan tilmeldes, forudsat at alle ovennævnte kriterier er opfyldt samt følgende:

    • Radiografisk demonstration af forbedring efter afslutning af CNS-styret terapi og ingen tegn på midlertidig progression mellem afslutningen af ​​CNS-styret terapi og screening-radiografisk undersøgelse
    • Ingen stereotaktisk stråling eller helhjernestråling inden for 28 dage før cyklus 1, dag 1
    • Screening af CNS-radiografisk undersøgelse ≥4 uger efter afslutning af strålebehandling og ≥ 2 uger efter seponering af kortikosteroider
11. Patienter med kendt levermetastaser
12. Patienter med omfangsrig lymfadenopati (dvs. > 5 cm)
13. Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller andre rekombinante humane antistoffer
14. Manglende evne til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurer

15. Anamnese eller risiko for autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjögrens syndrom, Bells parese, Guillain-Barré sygdom multithyroid syndrom, autoimmun sc syndrom vaskulitis eller glomerulonephritis

    • Patienter med en historie med autoimmun hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon kan være berettigede.
    • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus på et stabilt insulinregime kan være berettigede.

16. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, lungebetændelse (herunder lægemiddelinduceret), organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse osv.) eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af thorax-computertomografi (CT) scanning

    o Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt.

17. Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der giver begrundet mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, eller som kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer
18. Anamnese med HIV-infektion
19. Aktiv tuberkulose
20. Alvorlige infektioner inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1, inklusive men ikke begrænset til hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriemi eller svær lungebetændelse

21. Tegn eller symptomer på infektion inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1 og/eller modtaget oral eller IV antibiotika inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1

    o Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. til forebyggelse af en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er kvalificerede.

22. Større kirurgisk indgreb inden for 28 dage før cyklus 1, dag 1 eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen
23. Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1 eller forventning om, at en sådan levende, svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen
24. Influenzavaccination bør kun gives i influenzasæsonen (ca. oktober til marts). Patienter må ikke modtage levende, svækket influenzavaccine (f.eks. FluMist®) inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1 eller inden for 90 dage efter sidste dosis atezolizumab.
25. Tidligere maligniteter med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet benign basalcellekarcinom eller anden effektivt behandlet malignitet, der har været i remission i mere end 3 år og anses for at være helbredt