Studio clinico di Atezolizumab (Anti-PD-L1) e Sipuleucel-T in pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione asintomatico o minimamente sintomatico

Criterio di inclusione:

I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri per l'ammissione allo studio:

1. Documentazione della malattia:

   - Carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione progressivo con adenocarcinoma della prostata patologicamente confermato senza caratteristiche a piccole cellule.

2. I pazienti devono avere una malattia misurabile o non misurabile secondo i criteri di risposta del gruppo di lavoro sul cancro alla prostata 2 (PCWG2) (i criteri RECIST si applicano solo alle lesioni dei tessuti molli

   • Malattia misurabile

     • Affinché le lesioni extranodali siano considerate misurabili, devono essere ≥ 10 mm in una dimensione, utilizzando la TC spirale.
   • Affinché i linfonodi siano considerati misurabili (cioè lesioni target o valutabili), devono essere ≥ 20 mm in almeno una dimensione, utilizzando la TC spirale.

   • Malattia non misurabile

     • Tutte le altre lesioni, comprese le piccole lesioni (diametro più lungo < 20 mm con tecniche convenzionali o < 10 mm con scansione TC spirale) e lesioni veramente non misurabili.
     • Le lesioni considerate non misurabili includono (solo) le lesioni ossee.

3. CRPC metastatico asintomatico o lievemente sintomatico definito come dolore alleviato dal paracetamolo o da un antinfiammatorio non steroideo

   • Asintomatico: Punteggio di 0-1 su BPI-SF Domanda n. 3 (peggior dolore nelle ultime 24 ore)
   • Lievemente sintomatico: Punteggio di 2-3 su BPI-SF Domanda #3

4. Malattia progressiva:

   I pazienti devono avere una malattia progressiva all'ingresso nello studio definita come uno o più dei seguenti tre criteri che si sono verificati mentre il paziente era in terapia di deprivazione androgenica. Per i pazienti arruolati sulla base della progressione dei tessuti molli o dell'osso, la scansione di riferimento deve mostrare la progressione rispetto a una scansione di confronto. Se la scansione di confronto non è disponibile, il report della scansione di riferimento deve fare riferimento alla scansione precedente per documentare la progressione.

   • Progressione del PSA definita da un minimo di due livelli di PSA in aumento con un intervallo di ≥ 1 settimana tra ciascuna determinazione. I pazienti che hanno ricevuto un anti-androgeno devono avere una progressione documentata da un minimo di due livelli di PSA in aumento con un intervallo di ≥ 1 settimana tra ciascuna determinazione in modo tale che almeno il secondo di questi aumenti sia > 4 settimane dall'ultima flutamide o > 6 settimane da ultima bicalutamide o nilutamide. Il valore del PSA allo screening deve essere > 2 μg/L (2 ng/mL)
   • La progressione della malattia dei tessuti molli è definita come un aumento di almeno il 20% della somma dei diametri delle lesioni bersaglio, prendendo come riferimento la somma più piccola nello studio (questa include la somma di base se questa è la più piccola nello studio). Oltre all'incremento relativo del 20%, la somma deve dimostrare anche un incremento assoluto di almeno 5 mm. (Nota: è considerata progressione anche la comparsa di una o più nuove lesioni non ossee). Le lesioni cliniche saranno considerate misurabili solo quando sono superficiali (ad es. Noduli cutanei, linfonodi palpabili) e di almeno 10 mm di diametro valutati utilizzando calibri (ad es. Noduli cutanei). Per PCWG2: le lesioni extranodali devono essere ≥ 10 mm in una dimensione, utilizzando la TC spirale. Tuttavia, i linfonodi devono essere ≥ 20 mm in almeno una dimensione per essere considerati nuovi.
   • La progressione della malattia ossea è definita da PCWG2 come due o più nuove lesioni alla scintigrafia ossea

5. Campioni tumorali rappresentativi fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) in blocchi di paraffina (i blocchi sono preferiti) o almeno 10 vetrini non colorati, con un referto patologico associato, per il test centrale dell'espressione del PD-L1 tumorale

   • Il tessuto tumorale deve essere di buona qualità in base al contenuto tumorale totale e vitale. L'aspirazione con ago sottile, lo spazzolamento, il pellet cellulare da versamento pleurico, le metastasi ossee e i campioni di lavaggio non sono accettabili. Per i campioni di biopsia con ago centrale, è necessario sottoporre per la valutazione almeno tre carote.
   • I pazienti che non hanno campioni di tessuto che soddisfano i requisiti di ammissibilità possono essere sottoposti a biopsia durante il periodo di screening. I campioni accettabili includono biopsie con ago centrale per tessuto tumorale profondo (minimo tre carote) o biopsie escissionali, incisionali, punch o con forcipe per lesioni cutanee, sottocutanee o della mucosa.
   • Il tessuto tumorale da metastasi ossee non è valutabile per l'espressione di PD-L1 ma sarà comunque accettabile.
6. I pazienti devono essere stati sottoposti a terapia di deprivazione androgenica con un analogo del GnRH, un antagonista o un'orchiectomia bilaterale (ovvero castrazione chirurgica o medica) per almeno 3 mesi prima dell'ingresso nello studio e mantenere livelli di castrazione di testosterone sierico ≤ 50 ng/dL per tutta la partecipazione allo studio a meno che non sia intollerante.

7. Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti risultati di laboratorio:

   • ANC ≥ 1500 cellule/uL
   • Conta leucocitaria ≥ 2500/uL
   • Conta dei linfociti ≥ 300/uL
   • Conta piastrinica ≥ 100.000/uL;
   • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL

   • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) con la seguente eccezione:

     • Possono essere arruolati pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica ≤ 3 xULN.

   • AST/ALT ≤ 2,5 × limite superiore istituzionale del normale

     • Per i pazienti con metastasi ossee documentate, l'AST può essere ≥ 2,5 volte l'ULN se lo sperimentatore può fornire evidenza di alcuna disfunzione epatica sottostante e, quindi, è probabile che l'AST provenga da una fonte ossea.
   • Fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN Pazienti con metastasi ossee documentate: fosfatasi alcalina ≤ 5 x ULN

   • Creatinina sierica ≥ 1,5 x ULN o clearance della creatinina ≤50 mL/min sulla base della stima della velocità di filtrazione glomerulare di Cockcroft-Gault:

     • (140-età) x (peso in kg) x (0,85 se femmina) 72 x (creatinina sierica in mg/dL)
   • INR e aPTT ≥1,5 x ULN - Si applica solo ai pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici; i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici (come eparina a basso peso molecolare o warfarin) devono assumere una dose stabile

8. Nessuna malattia cardiovascolare clinicamente significativa tra cui:

   • IM entro 6 mesi
   • Angina incontrollata entro 3 mesi
   • CHF con classe NYHA 3 o 4, o pazienti con classe NYHA 3 o 4 in passato, a meno che uno screening ecografico o MUGA eseguito entro tre mesi dimostri un EF>45%
   • Anamnesi di aritmie ventricolari clinicamente significative (ad es. tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare, torsioni di punta)
   • Storia di blocco cardiaco Mobitz II di secondo o terzo grado senza pacemaker permanente in sede
   • Ipotensione (pressione sistolica <86 mmHg) o bradicardia (<50 bpm) allo screening
   • Ipertensione incontrollata (pressione sistolica >170 mmHg o pressione diastolica >105 mmHg allo screening)
9. Per i pazienti di sesso maschile con partner in età fertile, accordo (da parte del paziente e/o del partner) sull'uso di una o più forme contraccettive altamente efficaci (vale a dire che si traducono in un basso tasso di fallimento [<1% all'anno] se utilizzate in modo coerente e correttamente) e continuare il suo uso per 6 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab
10. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
11. Aspettativa di vita superiore a 6 mesi
12. Capacità e disponibilità a rispettare i requisiti del protocollo di studio
13. Età ≥ 18 anni
14. Modulo di consenso informato firmato (ICF)

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dall'ingresso nello studio.

1. Qualsiasi terapia antitumorale approvata o sperimentale, inclusa la chemioterapia, la terapia ormonale o la radioterapia, entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.

   • È consentita la radioterapia palliativa per le metastasi ossee ≥ 4 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1

2. Trattamento per il cancro alla prostata con uno qualsiasi dei seguenti:

   • Prodotti a base di erbe che possono ridurre i livelli di PSA entro 4 settimane prima dell'arruolamento
   • Uso di steroidi sistemici superiore all'equivalente di 10 mg di prednisone/prednisolone al giorno entro 4 settimane prima della somministrazione della prima dose.
   • Uso precedente di ketoconazolo entro 7 giorni dalla somministrazione della prima dose.
3. Eventi avversi da precedente terapia antitumorale che non si sono risolti al grado ≤ 1 ad eccezione dell'alopecia

4. Terapia con bifosfonati per ipercalcemia sintomatica

   • È consentito l'uso della terapia con bifosfonati per le metastasi ossee.
5. L'uso precedente o concomitante di un inibitore di RANKL denosumab
6. Procedure palliative pianificate per alleviare il dolore osseo come la radioterapia o la chirurgia
7. Lesioni ossee strutturalmente instabili che suggeriscono una frattura imminente

8. Malattia epatica clinicamente significativa nota, inclusa epatite virale attiva, alcolica o di altro tipo; cirrosi; fegato grasso; e malattia epatica ereditaria;

   • I pazienti con infezione da epatite B pregressa o risolta (definita come aventi un test dell'antigene di superficie dell'epatite B negativo [HBsAg] e un test dell'anticorpo anti-HBc [anticorpo contro l'antigene centrale dell'epatite B] positivo) sono idonei.
   • I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV.
9. Pazienti con leucemie acute, leucemia mieloide cronica in fase accelerata/blastica, leucemia linfatica cronica, linfoma di Burkitt, leucemia plasmacellulare o mieloma non secretorio

10. I tumori maligni primari noti del sistema nervoso centrale (SNC) o le metastasi sintomatiche del SNC saranno esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano disfunzione neurologica progressiva o convulsioni che potrebbero confondere la valutazione di eventi avversi neurologici e di altro tipo. (NOTA: possono essere arruolati pazienti con malattia epidurale trattata e pazienti con malattia del SNC non trattata asintomatica, a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:

    • Malattia valutabile o misurabile al di fuori del SNC
    • Nessuna metastasi al tronco encefalico, al mesencefalo, al ponte, al midollo, al cervelletto o entro 10 mm dall'apparato ottico (nervi ottici e chiasma)
    • Nessuna storia di emorragia intracranica o emorragia del midollo spinale
    • Nessun requisito in corso per il desametasone per la malattia del sistema nervoso centrale; sono ammessi i pazienti con una dose stabile di anticonvulsivanti.
    • Nessuna resezione neurochirurgica o biopsia cerebrale entro 28 giorni prima del Ciclo 1, Giorno 1

    Possono essere arruolati pazienti con metastasi del SNC trattate asintomatiche, a condizione che siano soddisfatti tutti i criteri sopra elencati e quanto segue:

    • Dimostrazione radiografica di miglioramento al completamento della terapia diretta al SNC e nessuna evidenza di progressione intermedia tra il completamento della terapia diretta al SNC e lo studio radiografico di screening
    • Nessuna radiazione stereotassica o radiazione dell'intero cervello entro 28 giorni prima del Ciclo 1, Giorno 1
    • Studio radiografico di screening del sistema nervoso centrale ≥4 settimane dal completamento della radioterapia e ≥ 2 settimane dall'interruzione dei corticosteroidi
11. Pazienti con metastasi viscerali epatiche note
12. Pazienti con linfoadenopatia voluminosa (cioè > 5 cm)
13. Ipersensibilità nota ai prodotti di cellule ovariche di criceto cinese o ad altri anticorpi umani ricombinanti
14. Incapacità di rispettare le procedure di studio e di follow-up

15. Storia o rischio di malattia autoimmune, inclusi ma non limitati a lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, paralisi di Bell, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, malattia autoimmune della tiroide , vasculite o glomerulonefrite

    • Possono essere ammissibili i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune con una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide.
    • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato con un regime insulinico stabile possono essere idonei.

16. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite (inclusa quella indotta da farmaci), polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzativa criptogenetica, ecc.) o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace

    o È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).

17. Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o che può influenzare l'interpretazione dei risultati o rendere il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento
18. Storia dell'infezione da HIV
19. Tubercolosi attiva
20. Infezioni gravi nelle 4 settimane precedenti al Ciclo 1, Giorno 1, incluso ma non limitato al ricovero per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave

21. Segni o sintomi di infezione nelle 2 settimane precedenti al Ciclo 1, Giorno 1 e/o Ricevuti antibiotici orali o EV nelle 2 settimane precedenti al Ciclo 1, Giorno 1

    o I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad es. per la prevenzione di un'infezione del tratto urinario o di una broncopneumopatia cronica ostruttiva) sono idonei.

22. Procedura chirurgica maggiore entro 28 giorni prima del Ciclo 1, Giorno 1 o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio
23. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1 o anticipazione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio
24. La vaccinazione antinfluenzale deve essere somministrata solo durante la stagione influenzale (da ottobre a marzo circa). I pazienti non devono ricevere il vaccino influenzale vivo attenuato (ad es. FluMist®) nelle 4 settimane precedenti il ​​Ciclo 1, Giorno 1 o nei 90 giorni successivi all'ultima dose di atezolizumab.
25. Tumori maligni pregressi ad eccezione del carcinoma basocellulare benigno adeguatamente trattato o di altri tumori maligni trattati efficacemente che sono in remissione da più di 3 anni e sono considerati guariti