Estudio clínico de atezolizumab (anti-PD-L1) y sipuleucel-T en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico asintomático o mínimamente sintomático

Criterios de inclusión:

Los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios para ingresar al estudio:

1. Documentación de la enfermedad:

   - Cáncer de próstata metastásico resistente a la castración progresivo con adenocarcinoma de próstata confirmado patológicamente sin características de células pequeñas.

2. Los pacientes deben tener una enfermedad medible o no medible según los criterios de respuesta del Grupo de trabajo de cáncer de próstata 2 (PCWG2) (los criterios RECIST solo se aplicarán a las lesiones de tejidos blandos)

   • Enfermedad medible

     • Para que las lesiones extraganglionares se consideren medibles, deben ser ≥ 10 mm en una dimensión, mediante TC helicoidal.
   • Para que los ganglios linfáticos se consideren medibles (es decir, lesiones diana o evaluables), deben tener ≥ 20 mm en al menos una dimensión, mediante TC espiral.

   • Enfermedad no medible

     • Todas las demás lesiones, incluidas las lesiones pequeñas (diámetro más largo < 20 mm con técnicas convencionales o < 10 mm con tomografía computarizada en espiral) y lesiones verdaderamente no medibles.
     • Las lesiones que se consideran no medibles incluyen lesiones óseas (únicamente).

3. CPRC metastásico asintomático o levemente sintomático definido como dolor que se alivia con paracetamol o un antiinflamatorio no esteroideo

   • Asintomático: puntuación de 0-1 en la pregunta n.º 3 de BPI-SF (peor dolor en las últimas 24 horas)
   • Ligeramente sintomático: puntuación de 2-3 en la pregunta n.º 3 de BPI-SF

4. Enfermedad progresiva:

   Los pacientes deben tener una enfermedad progresiva al ingresar al estudio definida como uno o más de los siguientes tres criterios que ocurrieron mientras el paciente estaba en terapia de privación de andrógenos. Para los pacientes que se inscriben sobre la base de la progresión de los tejidos blandos o los huesos, la exploración inicial debe mostrar la progresión en relación con una exploración de comparación. Si el escaneo de comparación no está disponible, el informe del escaneo de referencia debe hacer referencia al escaneo anterior para documentar la progresión.

   • Progresión del PSA definida por un mínimo de dos niveles de PSA en aumento con un intervalo de ≥ 1 semana entre cada determinación. Los pacientes que recibieron un antiandrógeno deben tener una progresión documentada por un mínimo de dos niveles de PSA en aumento con un intervalo de ≥ 1 semana entre cada determinación, de modo que al menos el segundo de estos aumentos sea > 4 semanas desde la última flutamida o > 6 semanas desde última bicalutamida o nilutamida. El valor de PSA en el examen debe ser > 2 μg/L (2 ng/mL)
   • La progresión de la enfermedad de los tejidos blandos se define como un aumento de al menos un 20 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma más pequeña del estudio (esto incluye la suma inicial si es la más pequeña del estudio). Además del aumento relativo del 20%, la suma también debe demostrar un aumento absoluto de al menos 5 mm. (Nota: también se considera progresión la aparición de una o más lesiones nuevas no óseas). Las lesiones clínicas solo se considerarán medibles cuando sean superficiales (p. ej., nódulos cutáneos, ganglios linfáticos palpables) y de al menos 10 mm de diámetro evaluados con calibres (p. ej., nódulos cutáneos). Según PCWG2: las lesiones extraganglionares deben ser ≥ 10 mm en una dimensión, usando TC espiral. Sin embargo, los ganglios linfáticos deben tener ≥ 20 mm en al menos una dimensión para que se consideren nuevos.
   • PCWG2 define la progresión de la enfermedad ósea como dos o más lesiones nuevas en la gammagrafía ósea

5. Especímenes tumorales fijados en formalina e incluidos en parafina (FFPE) representativos en bloques de parafina (se prefieren los bloques) o al menos 10 portaobjetos sin teñir, con un informe patológico asociado, para la prueba central de la expresión de PD-L1 en el tumor

   • El tejido tumoral debe ser de buena calidad en función del contenido tumoral total y viable. No son aceptables la aspiración con aguja fina, el cepillado, el sedimento celular del derrame pleural, las metástasis óseas y las muestras de lavado. Para las muestras de biopsia con aguja gruesa, se deben enviar al menos tres núcleos para su evaluación.
   • Los pacientes que no tengan muestras de tejido que cumplan con los requisitos de elegibilidad pueden someterse a una biopsia durante el período de selección. Las muestras aceptables incluyen biopsias con aguja gruesa para tejido tumoral profundo (mínimo de tres núcleos) o biopsias por escisión, incisión, sacabocados o fórceps para lesiones cutáneas, subcutáneas o mucosas.
   • El tejido tumoral de metástasis óseas no es evaluable para la expresión de PD-L1, pero seguirá siendo aceptable.
6. Los pacientes deben haber estado en terapia de privación de andrógenos con un análogo de GnRH, antagonista u orquiectomía bilateral (es decir, castración quirúrgica o médica) durante al menos 3 meses antes del ingreso al estudio y mantener niveles de castración de testosterona sérica ≤ 50 ng/dL durante la participación en el estudio a menos que sea intolerante.

7. Función hematológica y de órganos diana adecuada, definida por los siguientes resultados de laboratorio:

   • RAN ≥ 1500 células/uL
   • Recuentos de glóbulos blancos ≥ 2500/uL
   • Recuento de linfocitos ≥ 300/uL
   • Recuento de plaquetas ≥ 100.000/uL;
   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL

   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN) con la siguiente excepción:

     • Se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina sérica ≤ 3 x LSN.

   • AST/ALT ≤ 2,5 × límite superior institucional de la normalidad

     • Para los pacientes con metástasis óseas documentadas, la AST puede ser ≥ 2,5x ULN si el investigador puede proporcionar evidencia de que no hay disfunción hepática subyacente y, por lo tanto, es probable que la AST se origine en el hueso.
   • Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x ULN Pacientes con metástasis óseas documentadas: fosfatasa alcalina ≤ 5 x ULN

   • Creatinina sérica ≥ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina ≤ 50 ml/min según la estimación de la tasa de filtración glomerular de Cockcroft-Gault:

     • (140- edad) x (peso en kg) x (0,85 si es mujer) 72 x (creatinina sérica en mg/dL)
   • INR y aPTT ≥1.5 x ULN - Esto se aplica solo a pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica; los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica (como heparina de bajo peso molecular o warfarina) deben recibir una dosis estable

8. Ninguna enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, incluyendo:

   • MI dentro de los 6 meses
   • Angina no controlada en 3 meses
   • ICC con clase 3 o 4 de la NYHA, o pacientes con clase 3 o 4 de la NYHA en el pasado, a menos que un eco de detección o MUGA realizado dentro de los tres meses demuestre una FE> 45%
   • Antecedentes de arritmias ventriculares clínicamente significativas (por ejemplo, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, Torsades de pointes)
   • Antecedentes de bloqueo cardíaco Mobitz II de segundo o tercer grado sin marcapasos permanente colocado
   • Hipotensión (PA sistólica <86 mmHg) o bradicardia (<50 lpm) en la selección
   • Hipertensión no controlada (PA sistólica >170 mmHg o PA diastólica >105 mmHg en la selección)
9. Para los pacientes masculinos con parejas en edad fértil, el acuerdo (por parte del paciente y/o la pareja) para usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (es decir, uno que resulte en una baja tasa de fracaso [<1% por año] cuando se usa de manera consistente y correctamente) y continuar su uso durante 6 meses después de la última dosis de atezolizumab
10. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1
11. Esperanza de vida mayor a 6 meses
12. Capacidad y disposición para cumplir con los requisitos del protocolo de estudio.
13. Edad ≥ 18 años
14. Formulario de consentimiento informado firmado (ICF)

Criterio de exclusión:

Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos de la entrada al estudio.

1. Cualquier terapia contra el cáncer aprobada o en investigación, incluida la quimioterapia, la terapia hormonal o la radioterapia, dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

   • Se permite radioterapia paliativa para metástasis óseas ≥ 4 semanas antes del ciclo 1, día 1

2. Tratamiento para el cáncer de próstata con cualquiera de los siguientes:

   • Productos a base de hierbas que pueden disminuir los niveles de PSA dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción
   • Uso de esteroides sistémicos superiores al equivalente de 10 mg de prednisona/prednisolona por día dentro de las 4 semanas anteriores a la administración de la primera dosis.
   • Uso previo de ketoconazol dentro de los 7 días posteriores a la administración de la primera dosis.
3. AA de la terapia anticancerígena previa que no se han resuelto a Grado ≤ 1 excepto por alopecia

4. Tratamiento con bisfosfonatos para la hipercalcemia sintomática

   • Se permite el uso de la terapia con bisfosfonatos para la metástasis ósea.
5. El uso previo o concurrente de un inhibidor de RANKL denosumab
6. Procedimientos paliativos planificados para aliviar el dolor óseo, como radioterapia o cirugía
7. Lesiones óseas estructuralmente inestables que sugieren una fractura inminente

8. Enfermedad hepática clínicamente significativa conocida, incluida la hepatitis activa viral, alcohólica u otra; cirrosis; hígado graso; y enfermedad hepática hereditaria;

   • Los pacientes con infección por hepatitis B pasada o resuelta (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] negativa y una prueba de anticuerpos anti-HBc [anticuerpo contra el antígeno central de la hepatitis B] positiva) son elegibles.
   • Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC.
9. Pacientes con leucemias agudas, leucemia mielógena crónica en fase acelerada/blástica, leucemia linfocítica crónica, linfoma de Burkitt, leucemia de células plasmáticas o mieloma no secretor

10. La malignidad primaria conocida del sistema nervioso central (SNC) o las metástasis sintomáticas del SNC se excluirán de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan disfunción neurológica progresiva o convulsiones que confundirían la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo. (NOTA: se pueden inscribir pacientes con enfermedad epidural tratada y pacientes con enfermedad asintomática del SNC no tratada, siempre que se cumplan todos los siguientes criterios:

    • Enfermedad evaluable o medible fuera del SNC
    • Sin metástasis en el tronco encefálico, el mesencéfalo, la protuberancia, el bulbo raquídeo, el cerebelo o dentro de los 10 mm del aparato óptico (nervios ópticos y quiasma)
    • Sin antecedentes de hemorragia intracraneal o hemorragia de la médula espinal
    • No hay requerimiento continuo de dexametasona para la enfermedad del SNC; Se permiten pacientes con una dosis estable de anticonvulsivos.
    • Sin resección neuroquirúrgica o biopsia cerebral dentro de los 28 días anteriores al Ciclo 1, Día 1

    Se pueden inscribir pacientes con metástasis del SNC asintomáticas tratadas, siempre que se cumplan todos los criterios enumerados anteriormente, así como los siguientes:

    • Demostración radiográfica de mejoría al completar la terapia dirigida al SNC y sin evidencia de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y el estudio radiográfico de detección
    • Sin radiación estereotáctica o radiación de todo el cerebro en los 28 días anteriores al ciclo 1, día 1
    • Estudio radiográfico de detección del SNC ≥ 4 semanas desde la finalización de la radioterapia y ≥ 2 semanas desde la interrupción de los corticosteroides
11. Pacientes con metástasis visceral hepática conocida
12. Pacientes con linfadenopatía voluminosa (es decir, > 5 cm)
13. Hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino u otros anticuerpos humanos recombinantes
14. Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento

15. Antecedentes o riesgo de enfermedad autoinmune, que incluye, entre otros, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, parálisis de Bell, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, enfermedad tiroidea autoinmune , vasculitis o glomerulonefritis

    • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que reciben una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo pueden ser elegibles.
    • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen de insulina estable pueden ser elegibles.

16. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis (incluida la inducida por fármacos), neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica, etc.) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección

    o Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).

17. Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que haga sospechar razonablemente de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que pueda afectar la interpretación de los resultados o hacer que el paciente corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
18. Historial de infección por VIH
19. Tuberculosis activa
20. Infecciones graves dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, día 1, incluidas, entre otras, la hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave

21. Signos o síntomas de infección dentro de las 2 semanas anteriores al Ciclo 1, Día 1 y/o Antibióticos orales o intravenosos recibidos dentro de las 2 semanas anteriores al Ciclo 1, Día 1

    o Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para la prevención de una infección del tracto urinario o enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles.

22. Procedimiento de cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al Ciclo 1, Día 1 o anticipación de la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante el curso del estudio
23. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas antes del ciclo 1, día 1 o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio
24. La vacunación contra la influenza debe administrarse solo durante la temporada de influenza (aproximadamente de octubre a marzo). Los pacientes no deben recibir la vacuna contra la influenza viva atenuada (p. ej., FluMist®) dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, día 1 o dentro de los 90 días posteriores a la última dosis de atezolizumab.
25. Neoplasias malignas previas, excepto carcinoma basocelular benigno tratado adecuadamente u otra neoplasia maligna tratada de manera efectiva que ha estado en remisión durante más de 3 años y se considera curada