Pembrolizumab 联合 Olaparib 治疗晚期 BRCA 突变或 HDR 缺陷乳腺癌

纳入标准：

• 愿意并能够为试验提供书面知情同意/同意
• 在签署知情同意书之日年满 18 岁
• 晚期 BRCA 突变和/或 HDR 缺陷乳腺癌在先前治疗转移性疾病或局部晚期疾病时或之后进展；既往治疗定义如下： 对于三阴性乳腺癌——在至少 1 线任何既往化疗后出现进展；对于 HER2 阳性疾病，在转移性环境中至少经过两次 HER2 定向治疗后必须取得进展，包括 ado-trastuzumab emtansine (T-DM1)；对于激素受体阳性疾病（ER、PR 或两者），必须在 CDK4/CDK6 抑制剂加激素治疗后出现进展。 在先前的新辅助或辅助治疗后 12 个月内出现疾病进展的患者可以作为转移性治疗的一线治疗纳入研究。
• 通过 RECIST 1.1 可测量的疾病，至少有一个病灶，之前没有被照射过，可以在基线时使用计算机断层扫描 (CT) 准确测量为最长直径≥ 10 mm（淋巴结除外，其短轴必须≥ 15 mm）或磁共振成像 (MRI)，适用于精确的重复测量。 除了可测量的疾病外，还有不可测量的骨转移的患者符合条件；然而，患有不可测量的骨病作为唯一疾病部位的患者不符合条件。
• 心电图 0 或 1
• 记录在案的 BRCA 有害种系或体细胞突变和/或 HDR 缺陷。
• FFPE 肿瘤组织可供分析
• 足够的器官功能

• 女性受试者：有生育能力的女性绝经后或非生育状态的证据：研究治疗后 28 天内尿液或血清妊娠试验阴性，并在第 1 天治疗前得到确认。 绝经后定义为：

  1. 停止外源性激素治疗后闭经 1 年或更长时间 促黄体激素 (LH) 和促卵泡激素 (FSH) 水平处于绝经后范围内，适用于 50 岁以下的女性
  2. 最后一次月经 >1 年前的放射诱导卵巢切除术
  3. 化疗引起的绝经与上次月经间隔 >1 年
  4. 手术绝育（双侧卵巢切除术或子宫切除术）
• 有生育能力的妇女及其性活跃的伴侣必须同意联合使用两种高效的避孕方法。 这应该从签署知情同意书开始，并在整个研究治疗期间持续，并在最后一次服用研究药物后至少 1 个月，否则他们必须完全/真正放弃任何形式的性交。
• 男性患者在治疗期间和奥拉帕尼末次给药后与孕妇或育龄妇女性交时必须使用避孕套 3 个月。 男性患者的女性伴侣如果有生育能力，也应该使用高效的避孕方式
• 患者的预期寿命必须≥ 16 周

排除标准：

• 目前正在或已经参与研究药物的研究或使用研究设备，首次剂量的 pembrolizumab 为 30 天。

  1. 在研究第 1 天之前的 3 周内曾接受过化疗、靶向小分子治疗或放射治疗。
  2. 受试者必须已从先前施用的药物引起的任何不良事件中恢复（即≤ 1 级或基线）。 ≤ 2 级神经病变的受试者是该标准的例外，可能有资格参加研究。
  3. 如果受试者接受了大手术，他们必须在开始治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。
• 在首次服用 pembrolizumab 前三天内接受全身性类固醇治疗或接受任何其他形式的免疫抑制药物治疗

• 预计在试验期间需要任何其他形式的全身或局部抗肿瘤治疗。

  1. 患有 ER+/PR+ 疾病的受试者可以接受内分泌治疗。
  2. 患有 HER2+ 疾病的受试者将需要停用曲妥珠单抗（赫赛汀）。

• 已参加另一项 MK03475 试验。

  一种。注意：可能包括既往接触过或未接触过 PARP 抑制剂的患者。

• 同时使用已知的强 CYP3A 抑制剂（例如 伊曲康唑、泰利霉素、克拉霉素、利托那韦或考比司他增强的蛋白酶抑制剂、茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦、波普瑞韦、特拉匹韦）或中度 CYP3A 抑制剂（如 环丙沙星、红霉素、地尔硫卓、氟康唑、维拉帕米）。 开始奥拉帕尼前所需的清除期为 2 周。
• 同时使用已知的强效药物（例如 苯巴比妥、恩杂鲁胺、苯妥英钠、利福平、利福布汀、利福喷丁、卡马西平、奈韦拉平和圣约翰草）或中度 CYP3A 诱导剂（例如 波生坦、依非韦伦、莫达非尼）。 对于恩杂鲁胺或苯巴比妥，奥拉帕尼开始前所需的清除期为 5 周，对于其他药物为 3 周。
• 在开始研究治疗后 2 周内进行过大手术，并且患者必须已从任何大手术的任何影响中恢复过来。
• 已知对派姆单抗或其任何赋形剂过敏
• 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 例外情况包括皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或已接受潜在治愈性治疗的原位宫颈癌。
• 已知既往恶性肿瘤病史，除非患者接受了潜在的治愈性治疗且自该治疗开始后 5 年内没有该疾病复发的证据。
• 已知有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。 有先前治疗过的脑转移的受试者可以参加，前提是他们稳定（在第一次给予派姆单抗之前至少四个星期没有 MRI 进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据，并且在研究药物治疗前至少三天不使用类固醇。
• 有间质性肺病或活动性非感染性肺炎的证据
• 患有活动性肺结核
• 静息心电图显示不受控制的、潜在可逆的心脏状况，由研究者判断（例如，不稳定的缺血、不受控制的症状性心律失常、充血性心力衰竭、QTcF 延长 >500 毫秒、电解质紊乱等），或患有先天性长 QT 综合征的患者.
• 先前癌症治疗引起的持续性毒性（> 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 2 级），不包括脱发。
• 患有骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病或具有提示 MDS/AML 特征的患者。
• 无法吞咽口服药物的患者和胃肠道疾病患者可能会干扰研究药物的吸收。
• 已知对奥拉帕尼或产品的任何赋形剂过敏的患者。
• 在第一剂 pembrolizumab 前 30 天内接受过活疫苗或减毒活疫苗。 允许使用灭活疫苗。
• 有人类免疫缺陷病毒 (HIV)（HIV 1/2 抗体）的已知病史。
• 已知患有活动性乙型肝炎（例如，HBsAg 反应性）或丙型肝炎（例如，检测到 HCV RNA [定性]）。
• 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 患有白斑病或已解决的儿童哮喘/过敏症的受试者将例外于此规则。 需要吸入类固醇或局部类固醇注射的受试者不会被排除在研究之外。 非自身免疫性疾病引起的甲状腺功能减退症和激素替代疗法稳定的受试者不会被排除在研究之外。 注意：替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
• 进行过同种异体组织/实体器官移植。
• 既往同种异体骨髓移植或双脐带血移植 (dUCBT)。
• 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，这些异常可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者的最佳利益，在治疗研究者的意见。
• 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
• 从筛选访问（访问 1）开始到最后一剂研究治疗后 120 天，在试验的预计持续时间内怀孕或哺乳，或预期怀孕或生孩子。