Pembrolizumab in combinazione con Olaparib nel carcinoma mammario avanzato con mutazione BRCA o difetto HDR

Criterio di inclusione:

• Essere disposti e in grado di fornire il consenso/assenso informato scritto per lo studio
• Avere ≥18 anni di età il giorno della firma del consenso informato
• Carcinoma mammario avanzato con mutazione BRCA e/o difetto HDR in progressione durante o dopo una precedente terapia per malattia metastatica o malattia localmente avanzata; La terapia precedente è definita come segue: per carcinoma mammario triplo negativo - in progressione dopo almeno 1 linea di qualsiasi precedente chemioterapia; per HER2 positivo la malattia deve essere progredita dopo almeno due terapie mirate a HER2 nel contesto metastatico, incluso ado-trastuzumab emtansine (T-DM1); per la malattia con recettore ormonale positivo (ER, PR o entrambi) deve essere progredita dopo un inibitore CDK4/CDK6 più terapia ormonale. I pazienti con progressione entro 12 mesi dal precedente trattamento neoadiuvante o adiuvante potrebbero essere arruolati nello studio come terapia di prima linea in ambito metastatico.
• Malattia misurabile secondo RECIST 1.1, con almeno una lesione, non precedentemente irradiata, che può essere accuratamente misurata al basale come ≥ 10 mm nel diametro più lungo (eccetto i linfonodi che devono avere l'asse corto ≥ 15 mm) con tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) e che è adatto per misurazioni ripetute accurate. Sono ammissibili i pazienti con metastasi ossee non misurabili oltre alla malattia misurabile; tuttavia i pazienti con malattia ossea non misurabile come unica sede della malattia non sono idonei.
• ECOG 0 o 1
• Mutazione germinale o somatica BRCA deleteria documentata e/o difetto HDR.
• Tessuto tumorale FFPE disponibile per l'analisi
• Adeguata funzionalità degli organi

• Soggetti di sesso femminile: in postmenopausa o evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile: test di gravidanza su urine o siero negativo entro 28 giorni dal trattamento in studio e confermato prima del trattamento il giorno 1. La postmenopausa è definita come:

  1. Amenorreica per 1 anno o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni Livelli di ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo post-menopausale per le donne sotto i 50 anni
  2. ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa
  3. menopausa indotta da chemioterapia con intervallo > 1 anno dall'ultima mestruazione
  4. sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia)
• Le donne in età fertile ei loro partner sessualmente attivi devono acconsentire all'uso combinato di DUE forme di contraccezione altamente efficaci. Questo dovrebbe iniziare dalla firma del consenso informato e continuare per tutto il periodo di assunzione del trattamento in studio e per almeno 1 mese dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio, oppure devono astenersi totalmente/veramente da qualsiasi forma di rapporto sessuale.
• I pazienti di sesso maschile devono usare il preservativo durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose di olaparib quando hanno rapporti sessuali con una donna incinta o con una donna in età fertile. Anche le partner di pazienti di sesso maschile devono utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace se sono in età fertile
• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita ≥ 16 settimane

Criteri di esclusione:

• Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio sull'agente sperimentale o utilizzando un dispositivo sperimentale con 30 giorni della prima dose di pembrolizumab.

  1. - Ha avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia entro 3 settimane prima del Giorno 1 dello studio.
  2. I soggetti devono essersi ripresi (cioè, ≤ grado 1 o al basale) da qualsiasi evento avverso dovuto a un agente somministrato in precedenza. I soggetti con neuropatia di grado ≤ 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio.
  3. Se il soggetto ha subito un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia.
• Sta ricevendo una terapia steroidea sistemica entro tre giorni prima della prima dose di pembrolizumab o sta ricevendo qualsiasi altra forma di farmaco immunosoppressivo

• Si prevede che richieda qualsiasi altra forma di terapia antineoplastica sistemica o localizzata durante il processo.

  1. I soggetti con malattia ER+/PR+ possono ricevere una terapia endocrina.
  2. I soggetti con malattia HER2+ dovranno interrompere il trastuzumab (Herceptin).

• Ha partecipato a un'altra prova MK03475.

  un. Nota: possono essere inclusi pazienti con o senza precedente esposizione a inibitori di PARP.

• L'uso concomitante di potenti inibitori noti del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o moderati inibitori del CYP3A (es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 2 settimane.
• Uso concomitante di note forti (es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o moderati induttori del CYP3A (es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti.
• Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante.
• Ha nota ipersensibilità al pembrolizumab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle o il cancro cervicale in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa.
• - Ha una storia nota di precedente tumore maligno, tranne se il paziente è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa senza evidenza di recidiva della malattia per 5 anni dall'inizio di tale terapia.
• Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante risonanza magnetica per almeno quattro settimane prima della prima dose di pembrolizumab e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione , e non usano steroidi per almeno tre giorni prima del farmaco in studio.
• Ha evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva
• Ha la tubercolosi attiva
• ECG a riposo che indica condizioni cardiache non controllate, potenzialmente reversibili, come giudicato dallo sperimentatore (ad es. ischemia instabile, aritmia sintomatica non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, prolungamento dell'intervallo QTcF >500 ms, disturbi elettrolitici, ecc.) o pazienti con sindrome congenita del QT lungo .
• Tossicità persistenti (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grado 2) causate da precedente terapia antitumorale, esclusa l'alopecia.
• Pazienti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche indicative di MDS/AML.
• Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
• Pazienti con nota ipersensibilità a olaparib o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto.
• Ha ricevuto un vaccino vivo o un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di pembrolizumab. È consentita la somministrazione di vaccini uccisi.
• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).
• Ha conosciuto l'epatite B attiva (ad es., HBsAg reattivo) o l'epatite C (ad es., HCV RNA [qualitativo] viene rilevato).
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). I soggetti con vitiligine o asma/atopia infantile risolta sarebbero un'eccezione a questa regola. I soggetti che richiedono iniezioni di steroidi per via inalatoria o locale di steroidi non saranno esclusi dallo studio. I soggetti con ipotiroidismo non da malattia autoimmune e stabili con sostituzione ormonale non saranno esclusi dallo studio. Nota: la terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.
• Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT).
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere dell'investigatore curante.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening (Visita 1) fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.