Пембролизумаб в комбинации с олапарибом при распространенном раке молочной железы с мутацией BRCA или HDR-дефектом

Критерии включения:

• Быть готовым и способным предоставить письменное информированное согласие/согласие на исследование
• Быть старше 18 лет на день подписания информированного согласия
• Распространенный рак молочной железы с мутациями BRCA и/или HDR-дефектом, прогрессирующий на фоне или после предшествующей терапии метастатического заболевания или местно-распространенного заболевания; Предшествующая терапия определяется следующим образом: для трижды негативного рака молочной железы - прогрессирование после как минимум 1 линии любой предшествующей химиотерапии; для HER2-позитивных заболевание должно прогрессировать после как минимум двух HER2-направленных терапий в условиях метастазирования, включая адо-трастузумаб эмтансин (T-DM1); для положительного заболевания гормонального рецептора (ER, PR или оба) должно прогрессировать после ингибитора CDK4 / CDK6 в сочетании с гормональной терапией. Пациенты с прогрессированием заболевания в течение 12 месяцев после предшествующего неоадъювантного или адъювантного лечения могли быть включены в исследование в качестве терапии 1-й линии при метастазах.
• Заболевание, поддающееся измерению по RECIST 1.1, по крайней мере с одним поражением, ранее не облученным, которое может быть точно измерено на исходном уровне как ≥ 10 мм в наибольшем диаметре (за исключением лимфатических узлов, которые должны иметь короткую ось ≥ 15 мм) с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ) и подходит для точных повторных измерений. Пациенты с не поддающимися измерению костными метастазами в дополнение к поддающемуся измерению заболеванию имеют право на участие; однако пациенты с не поддающимся измерению заболеванием костей как единственной локализацией заболевания не подходят.
• ЭКОГ 0 или 1
• Документально подтвержденная вредная зародышевая или соматическая мутация BRCA и/или дефект HDR.
• Опухолевая ткань FFPE доступна для анализа
• Адекватная функция органов

• Субъекты женского пола: женщины в постменопаузе или признаки отсутствия деторождения у женщин детородного возраста: отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность в течение 28 дней после исследуемого лечения и подтвержденный до начала лечения в 1-й день. Постменопауза определяется как:

  1. Аменорея в течение 1 года и более после прекращения экзогенного гормонального лечения.
  2. радиационно-индуцированная овариэктомия с последними менструациями >1 года назад
  3. менопауза, вызванная химиотерапией, с интервалом >1 года после последней менструации
  4. хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)
• Женщины детородного возраста и их партнеры, ведущие половую жизнь, должны согласиться на использование ДВУХ высокоэффективных форм контрацепции в сочетании. Это должно начинаться с момента подписания информированного согласия и продолжаться в течение всего периода приема исследуемого препарата и в течение как минимум 1 месяца после последней дозы исследуемого препарата (препаратов), или они должны полностью/действительно воздерживаться от любых форм полового акта.
• Пациенты мужского пола должны использовать презерватив во время лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы олапариба при половом акте с беременной женщиной или с женщиной детородного возраста. Женские партнеры пациентов-мужчин также должны использовать высокоэффективную форму контрацепции, если они способны к деторождению.
• Пациенты должны иметь ожидаемую продолжительность жизни ≥ 16 недель

Критерий исключения:

• В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого препарата или использует исследуемое устройство с 30-дневным введением первой дозы пембролизумаба.

  1. Прошел предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 3 недель до дня 1 исследования.
  2. Субъекты должны были выздороветь (т. е. ≤ 1 степени или на исходном уровне) от любых нежелательных явлений, вызванных ранее введенным агентом. Субъекты с невропатией ≤ степени 2 являются исключением из этого критерия и могут претендовать на участие в исследовании.
  3. Если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
• Получает системную стероидную терапию в течение трех дней до первой дозы пембролизумаба или принимает любую другую форму иммунодепрессантов

• Ожидается, что во время исследования потребуется любая другая форма системной или локальной противоопухолевой терапии.

  1. Субъектам с заболеванием ER+/PR+ может быть назначена эндокринная терапия.
  2. Субъекты с заболеванием HER2+ должны будут прекратить прием трастузумаба (герцептина).

• Участвовал в другом испытании MK03475.

  а. Примечание: могут быть включены пациенты с предшествующим воздействием ингибитора PARP или без него.

• Одновременное применение известных сильных ингибиторов CYP3A (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир) или умеренные ингибиторы CYP3A (например, ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил). Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 2 недели.
• Одновременный прием известных сильных (например, фенобарбитал, энзалутамид, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, карбамазепин, невирапин и зверобой) или умеренные индукторы CYP3A (например, бозентан, эфавиренц, модафинил). Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 3 недели для других препаратов.
• Серьезная операция в течение 2 недель после начала исследуемого лечения, и пациенты должны оправиться от любых последствий любой серьезной операции.
• Известная гиперчувствительность к пембролизумабу или любому из его вспомогательных веществ.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключениями являются базально-клеточная карцинома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи или рак шейки матки in situ, которые подверглись потенциально излечивающей терапии.
• Известный анамнез предшествующего злокачественного новообразования, за исключением случаев, когда пациент прошел потенциально излечивающую терапию без признаков рецидива этого заболевания в течение 5 лет с момента начала этой терапии.
• Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Субъекты с метастазами в головной мозг, ранее получавшие лечение, могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования по данным МРТ в течение как минимум четырех недель до введения первой дозы пембролизумаба и каких-либо неврологических симптомов вернулись к исходному уровню), не имеют признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг. и не используют стероиды по крайней мере за три дня до приема исследуемого препарата.
• Имеются признаки интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита.
• Имеет активный туберкулез
• ЭКГ в покое, указывающая на неконтролируемые, потенциально обратимые состояния сердца, по оценке исследователя (например, нестабильная ишемия, неконтролируемая симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность, удлинение интервала QTcF >500 мс, электролитные нарушения и т. д.), или у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT .
• Стойкая токсичность (>Общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE) степень 2), вызванная предыдущей противораковой терапией, за исключением алопеции.
• Пациенты с миелодиспластическим синдромом/острым миелоидным лейкозом или с признаками, указывающими на МДС/ОМЛ.
• Пациенты, неспособные проглотить лекарство, вводимое перорально, и пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к олапарибу или любому из вспомогательных веществ продукта.
• Получил живую вакцину или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы пембролизумаба. Допускается введение убитых вакцин.
• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2).
• Имеет известный активный гепатит B (например, реактивный HBsAg) или гепатит C (например, обнаружена РНК HCV [качественно]).
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Субъекты с витилиго или разрешенной детской астмой/атопией будут исключением из этого правила. Субъекты, которым требуются ингаляционные стероиды или местные инъекции стероидов, не будут исключены из исследования. Субъекты с гипотиреозом, не вызванным аутоиммунным заболеванием и стабильные на заместительной гормональной терапии, не будут исключены из исследования. Примечание. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Перенес аллогенную трансплантацию тканей/параллельных органов.
• Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови (dUCBT).
• имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
• Беременность или кормление грудью, ожидание зачатия или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга (посещение 1) и до 120 дней после последней дозы исследуемого препарата.