Pembrolizumab in combinatie met Olaparib bij geavanceerde BRCA-gemuteerde of HDR-defecte borstkanker

Inclusiecriteria:

• Bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming te geven voor het proces
• ≥18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming
• Gevorderde BRCA-gemuteerde en/of HDR-defecte borstkanker die voortschrijdt tijdens of na eerdere therapie voor gemetastaseerde ziekte of lokaal gevorderde ziekte; Voorafgaande therapie wordt als volgt gedefinieerd: voor triple-negatieve borstkanker - vordert na ten minste 1 regel eerdere chemotherapie; voor HER2-positieve ziekte moet zijn gevorderd na ten minste twee op HER2 gerichte therapieën in de gemetastaseerde setting, waaronder adotrastuzumab-emtansine (T-DM1); voor hormoonreceptorpositieve ziekte (ER, PR of beide) moet zijn gevorderd na een CDK4/CDK6-remmer plus hormonale therapie. Patiënten met progressie binnen 12 maanden na eerdere neoadjuvante of adjuvante behandeling kunnen in de studie worden opgenomen als eerstelijnsbehandeling in een gemetastaseerde setting.
• Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1, met ten minste één laesie, niet eerder bestraald, die bij aanvang nauwkeurig kan worden gemeten als ≥ 10 mm in de langste diameter (behalve lymfeklieren die een korte as ≥ 15 mm moeten hebben) met computertomografie (CT) of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) en die geschikt is voor nauwkeurige herhaalde metingen. Patiënten met naast meetbare ziekte ook niet-meetbare botmetastasen komen in aanmerking; patiënten met niet-meetbare botziekte als enige ziekteplaats(en) komen echter niet in aanmerking.
• ECOG 0 of 1
• Gedocumenteerde BRCA schadelijke kiemlijn of somatische mutatie en/of HDR-defect.
• FFPE-tumorweefsel beschikbaar voor analyse
• Voldoende orgaanfunctie

• Vrouwelijke proefpersonen: Postmenopauzaal of bewijs van niet-vruchtbare status voor vrouwen die zwanger kunnen worden: negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 28 dagen na onderzoeksbehandeling en bevestigd voorafgaand aan de behandeling op dag 1. Postmenopauzaal wordt gedefinieerd als:

  1. Amenorroe gedurende 1 jaar of langer na stopzetting van exogene hormonale behandelingen Luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) niveaus in het postmenopauzale bereik voor vrouwen jonger dan 50 jaar
  2. door bestraling geïnduceerde ovariëctomie met laatste menstruatie >1 jaar geleden
  3. door chemotherapie geïnduceerde menopauze met een interval van meer dan 1 jaar sinds de laatste menstruatie
  4. chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie)
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en hun partners die seksueel actief zijn, moeten instemmen met het gebruik van TWEE zeer effectieve vormen van anticonceptie in combinatie. Dit moet worden gestart vanaf de ondertekening van de geïnformeerde toestemming en moet worden voortgezet gedurende de periode van het nemen van de onderzoeksbehandeling en gedurende ten minste 1 maand na de laatste dosis van het/de onderzoeksgeneesmiddel(en), of ze moeten zich volledig/werkelijk onthouden van elke vorm van geslachtsgemeenschap.
• Mannelijke patiënten moeten tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden na de laatste dosis olaparib een condoom gebruiken wanneer zij geslachtsgemeenschap hebben met een zwangere vrouw of met een vrouw die zwanger kan worden. Vrouwelijke partners van mannelijke patiënten moeten ook een zeer effectieve vorm van anticonceptie gebruiken als ze zwanger kunnen worden
• Patiënten moeten een levensverwachting hebben van ≥ 16 weken

Uitsluitingscriteria:

• Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een onderzoek naar een onderzoeksgeneesmiddel of gebruikt een onderzoeksapparaat binnen 30 dagen na de eerste dosis pembrolizumab.

  1. Heeft eerder chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestraling gehad binnen 3 weken voorafgaand aan studiedag 1.
  2. Proefpersonen moeten hersteld zijn (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van eventuele bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel. Proefpersonen met ≤ Graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek.
  3. Als proefpersonen een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen.
• Krijgt binnen drie dagen voorafgaand aan de eerste dosis pembrolizumab systemische therapie met corticosteroïden of krijgt een andere vorm van immunosuppressieve medicatie

• Zal naar verwachting enige andere vorm van systemische of gelokaliseerde antineoplastische therapie vereisen tijdens de proefperiode.

  1. Proefpersonen met ER+/PR+-ziekte kunnen endocriene therapie krijgen.
  2. Proefpersonen met HER2+-ziekte zullen moeten stoppen met trastuzumab (Herceptin).

• Heeft deelgenomen aan een andere MK03475-proef.

  a. Opmerking: Patiënten met of zonder eerdere blootstelling aan PARP-remmers kunnen worden opgenomen.

• Gelijktijdig gebruik van bekende sterke CYP3A-remmers (bijv. itraconazol, telitromycine, claritromycine, proteaseremmers versterkt met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) of matige CYP3A-remmers (bijv. ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem, fluconazol, verapamil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 2 weken.
• Gelijktijdig gebruik van bekende sterke (bijv. fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) of matige CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 5 weken voor enzalutamide of fenobarbital en 3 weken voor andere middelen.
• Grote operatie binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling en patiënten moeten hersteld zijn van de gevolgen van een grote operatie.
• Heeft een bekende overgevoeligheid voor pembrolizumab of een van de hulpstoffen
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker die een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan.
• Heeft een voorgeschiedenis van eerdere maligniteiten, behalve als de patiënt een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan zonder bewijs van terugkeer van die ziekte gedurende 5 jaar sinds de start van die therapie.
• Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door MRI gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis pembrolizumab en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenmetastasen , en gedurende ten minste drie dagen voorafgaand aan de studiemedicatie geen steroïden gebruikt.
• Heeft bewijs van interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis
• Heeft actieve tuberculose
• Rust-ECG wijst op ongecontroleerde, potentieel reversibele hartaandoeningen, zoals beoordeeld door de onderzoeker (bijv. onstabiele ischemie, ongecontroleerde symptomatische aritmie, congestief hartfalen, QTcF-verlenging >500 ms, elektrolytenstoornissen, enz.), of patiënten met aangeboren lang QT-syndroom .
• Aanhoudende toxiciteiten (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) graad 2) veroorzaakt door eerdere kankertherapie, met uitzondering van alopecia.
• Patiënten met myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie of met kenmerken die wijzen op MDS/AML.
• Patiënten die oraal toegediende medicatie niet kunnen doorslikken en patiënten met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van de studiemedicatie verstoren.
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor olaparib of een van de hulpstoffen van het product.
• Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis pembrolizumab een levend vaccin of levend verzwakt vaccin gekregen. Toediening van gedode vaccins is toegestaan.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen).
• Heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] is gedetecteerd).
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Proefpersonen met vitiligo of opgeloste kinderastma/atopie zouden een uitzondering op deze regel zijn. Proefpersonen die geïnhaleerde steroïden of lokale steroïde-injecties nodig hebben, worden niet uitgesloten van het onderzoek. Proefpersonen met hypothyreoïdie die niet het gevolg zijn van een auto-immuunziekte en stabiel zijn op hormoonvervanging zullen niet worden uitgesloten van het onderzoek. Opmerking: Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
• Heeft een allogene weefsel-/vaste-orgaantransplantatie gehad.
• Eerdere allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie (dUCBT).
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend Onderzoeker.
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
• Is zwanger of geeft borstvoeding, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de studie, te beginnen met het screeningsbezoek (Bezoek 1) tot 120 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling.