Pembrolizumab i kombination med Olaparib i avanceret BRCA-muteret eller HDR-defekt brystkræft

Inklusionskriterier:

• Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke/samtykke til forsøget
• Være ≥18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke
• Avanceret BRCA-muteret og/eller HDR-defekt brystkræft, der udvikler sig på eller efter forudgående behandling for metastatisk sygdom eller lokalt fremskreden sygdom; Forudgående terapi er defineret som følger: for tredobbelt negativ brystcancer - fremskridt efter mindst 1 linje af enhver tidligere kemoterapi; for HER2 positiv sygdom skal have udviklet sig efter mindst to HER2-rettede behandlinger i metastaserende omgivelser, herunder ado-trastuzumab emtansin (T-DM1); for hormonreceptorpositiv sygdom (ER, PR eller begge dele) skal have udviklet sig efter en CDK4/CDK6-hæmmer plus hormonbehandling. Patienter med progression inden for 12 måneder fra tidligere neoadjuverende eller adjuverende behandling kunne optages i undersøgelsen som 1. liniebehandling i metastaserende omgivelser.
• Målbar sygdom ved RECIST 1.1, med mindst én læsion, ikke tidligere bestrålet, som nøjagtigt kan måles ved baseline som ≥ 10 mm i den længste diameter (undtagen lymfeknuder, som skal have kort akse ≥ 15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), og som er velegnet til nøjagtige gentagne målinger. Patienter med ikke-målbare knoglemetastaser ud over målbar sygdom er kvalificerede; dog er patienter med ikke-målbar knoglesygdom som eneste sygdomssted ikke kvalificerede.
• ECOG 0 eller 1
• Dokumenteret BRCA skadelig kimlinje eller somatisk mutation og/eller HDR-defekt.
• FFPE tumorvæv tilgængeligt til analyse
• Tilstrækkelig organfunktion

• Kvindelige forsøgspersoner: Postmenopausale eller tegn på ikke-fertil status for kvinder i den fødedygtige alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 28 dage efter undersøgelsesbehandlingen og bekræftet før behandling på dag 1. Postmenopausal er defineret som:

  1. Amenorrheic i 1 år eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger Luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer i postmenopausale intervaller for kvinder under 50 år
  2. strålingsinduceret oophorektomi med sidste menstruation for >1 år siden
  3. kemoterapi-induceret overgangsalder med >1 års interval siden sidste menstruation
  4. kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
• Kvinder i den fødedygtige alder og deres partnere, som er seksuelt aktive, skal acceptere brugen af ​​TO yderst effektive præventionsformer i kombination. Dette bør startes fra underskrivelsen af ​​det informerede samtykke og fortsætte i hele forsøgsbehandlingsperioden og i mindst 1 måned efter sidste dosis af forsøgslægemidlet, eller de skal helt/reelt afholde sig fra enhver form for samleje.
• Mandlige patienter skal bruge kondom under behandlingen og i 3 måneder efter den sidste dosis olaparib, når de har samleje med en gravid kvinde eller med en kvinde i den fødedygtige alder. Kvindelige partnere til mandlige patienter bør også bruge en yderst effektiv præventionsform, hvis de er i den fødedygtige alder
• Patienter skal have en forventet levetid ≥ 16 uger

Ekskluderingskriterier:

• Deltager i øjeblikket eller har deltaget i en undersøgelse af forsøgsmiddel eller bruger et forsøgsudstyr med 30 dage efter den første dosis af pembrolizumab.

  1. Har tidligere haft kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 3 uger før studiedag 1.
  2. Forsøgspersoner skal være restitueret (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra eventuelle bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel. Forsøgspersoner med ≤ grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen.
  3. Hvis forsøgspersonen har gennemgået en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen, før behandlingen påbegyndes.
• Får systemisk steroidbehandling inden for tre dage før den første dosis af pembrolizumab eller får nogen anden form for immunsuppressiv medicin

• Forventes at kræve enhver anden form for systemisk eller lokaliseret antineoplastisk behandling under forsøget.

  1. Personer med ER+/PR+ sygdom kan få endokrin behandling.
  2. Forsøgspersoner med HER2+ sygdom vil være forpligtet til at seponere trastuzumab (Herceptin).

• Har deltaget i endnu et MK03475 forsøg.

  en. Bemærk: Patienter med eller uden forudgående PARP-hæmmer eksponering kan inkluderes.

• Samtidig brug af kendte stærke CYP3A-hæmmere (f. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hæmmere (f. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazol, verapamil). Den påkrævede udvaskningsperiode før start af olaparib er 2 uger.
• Samtidig brug af kendte stærke (f. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den påkrævede udvaskningsperiode før start med olaparib er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 3 uger for andre midler.
• Større operation inden for 2 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, og patienterne skal være kommet sig over eventuelle virkninger af enhver større operation.
• Har kendt overfølsomhed over for pembrolizumab eller et eller flere af dets hjælpestoffer
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller in situ livmoderhalskræft, der har gennemgået potentielt helbredende behandling.
• Har kendt tidligere malignitet i anamnesen, undtagen hvis patienten har gennemgået potentielt helbredende behandling uden tegn på, at sygdommen er gentaget i 5 år siden påbegyndelsen af ​​den pågældende behandling.
• Har kendte aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Individer med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved MR i mindst fire uger før den første dosis af pembrolizumab og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser , og bruger ingen steroider i mindst tre dage før studiemedicin.
• Har tegn på interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis
• Har aktiv tuberkulose
• Hvile-EKG, der indikerer ukontrollerede, potentielt reversible hjertetilstande, som vurderet af investigator (f.eks. ustabil iskæmi, ukontrolleret symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvigt, QTcF-forlængelse >500 ms, elektrolytforstyrrelser osv.) eller patienter med medfødt lang QT-syndrom .
• Vedvarende toksicitet (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grad 2) forårsaget af tidligere cancerterapi, eksklusive alopeci.
• Patienter med myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi eller med træk, der tyder på MDS/AML.
• Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin, og patienter med gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen.
• Patienter med kendt overfølsomhed over for olaparib eller et eller flere af hjælpestofferne i produktet.
• Har modtaget en levende vaccine eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis pembrolizumab. Administration af dræbte vacciner er tilladt.
• Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
• Har kendt aktiv Hepatitis B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller Hepatitis C (f.eks. er HCV RNA [kvalitativ] påvist).
• Har en aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Personer med vitiligo eller løst astma/atopi i barndommen vil være undtagelser fra denne regel. Forsøgspersoner, der kræver inhalerede steroid- eller lokale steroidinjektioner, vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen. Forsøgspersoner med hypothyroidisme, der ikke er fra autoimmun sygdom og stabile på hormonsubstitution, vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen. Bemærk: Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
• Har fået en allogen væv/fast organtransplantation.
• Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation (dUCBT).
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med screeningsbesøget (besøg 1) til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.