Pembrolizumab w skojarzeniu z olaparybem w zaawansowanym raku piersi z mutacją BRCA lub z defektem HDR

Kryteria przyjęcia:

• Być chętnym i zdolnym do wyrażenia pisemnej świadomej zgody/zgody na badanie
• Mieć ukończone ≥18 lat w dniu podpisania świadomej zgody
• Zaawansowany rak piersi z mutacją BRCA i/lub z defektem HDR, który rozwija się w trakcie lub po wcześniejszym leczeniu choroby przerzutowej lub choroby miejscowo zaawansowanej; Wcześniejsza terapia jest definiowana następująco: dla potrójnie ujemnego raka piersi – progresja po co najmniej 1 linii jakiejkolwiek wcześniejszej chemioterapii; w przypadku choroby HER2-dodatniej nastąpiła progresja choroby po co najmniej dwóch terapiach ukierunkowanych na HER2 w przypadku przerzutów, w tym ado-trastuzumabem emtanzyną (T-DM1); w przypadku choroby z obecnością receptorów hormonalnych (ER, PR lub obu) musi nastąpić progresja po zastosowaniu inhibitora CDK4/CDK6 i terapii hormonalnej. Pacjenci z progresją w ciągu 12 miesięcy od wcześniejszego leczenia neoadiuwantowego lub adiuwantowego mogli zostać włączeni do badania jako terapia pierwszego rzutu w chorobie przerzutowej.
• Choroba mierzalna według kryteriów RECIST 1.1, z co najmniej jedną zmianą, wcześniej nienaświetlaną, którą można dokładnie zmierzyć na początku badania jako ≥ 10 mm w najdłuższej średnicy (z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mieć krótką oś ≥ 15 mm) za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI) i który jest odpowiedni do dokładnych powtarzanych pomiarów. Kwalifikują się pacjenci z niemierzalnymi przerzutami do kości oprócz mierzalnej choroby; jednak pacjenci z niemierzalną chorobą kości jako jedynym miejscem (miejscami) choroby nie kwalifikują się.
• ECOG 0 lub 1
• Udokumentowana szkodliwa mutacja zarodkowa lub somatyczna genu BRCA i/lub defekt HDR.
• Tkanka guza FFPE dostępna do analizy
• Odpowiednia funkcja narządów

• Kobiety: stan pomenopauzalny lub dowód niezdolności do zajścia w ciążę u kobiet w wieku rozrodczym: ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 28 dni leczenia badanym i potwierdzony przed leczeniem w dniu 1. Okres pomenopauzalny definiuje się jako:

  1. Brak miesiączki przez 1 rok lub dłużej po zaprzestaniu stosowania egzogennej terapii hormonalnej Poziomy hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym u kobiet poniżej 50 roku życia
  2. wycięcie jajników wywołane promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu
  3. menopauza wywołana chemioterapią z przerwą >1 roku od ostatniej miesiączki
  4. sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)
• Kobiety w wieku rozrodczym i ich partnerzy, którzy są aktywni seksualnie, muszą wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie DWÓCH wysoce skutecznych form antykoncepcji. Powinno to rozpocząć się od podpisania świadomej zgody i trwać przez cały okres przyjmowania badanego leku i przez co najmniej 1 miesiąc po ostatniej dawce badanego leku (badanych leków) lub muszą całkowicie/prawdziwie powstrzymać się od wszelkich form współżycia seksualnego.
• Pacjenci płci męskiej muszą stosować prezerwatywę podczas leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki olaparybu w przypadku odbycia stosunku płciowego z kobietą w ciąży lub z kobietą w wieku rozrodczym. Partnerki pacjentów płci męskiej również powinny stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji, jeśli są w wieku rozrodczym
• Oczekiwana długość życia pacjentów musi wynosić ≥ 16 tygodni

Kryteria wyłączenia:

• Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego środka lub używał badanego urządzenia z 30 dniami od pierwszej dawki pembrolizumabu.

  1. Miał wcześniej chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 3 tygodni przed dniem 1 badania.
  2. Pacjenci musieli wyzdrowieć (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po wszelkich zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym środkiem. Pacjenci z neuropatią stopnia ≤ 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania.
  3. Jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii.
• Otrzymuje ogólnoustrojową terapię steroidową w ciągu trzech dni przed podaniem pierwszej dawki pembrolizumabu lub przyjmuje jakąkolwiek inną formę leku immunosupresyjnego

• Oczekuje się, że podczas badania będzie wymagać jakiejkolwiek innej formy ogólnoustrojowej lub miejscowej terapii przeciwnowotworowej.

  1. Osobnikom z chorobą ER+/PR+ można poddać terapię hormonalną.
  2. Osoby z chorobą HER2+ będą musiały odstawić trastuzumab (Herceptin).

• Brał udział w innym badaniu MK03475.

  a. Uwaga: Pacjenci z lub bez wcześniejszej ekspozycji na inhibitor PARP mogą być włączeni.

• Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów CYP3A (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir) lub umiarkowane inhibitory CYP3A (np. cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil). Wymagany okres wypłukiwania leku przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 2 tygodnie.
• Jednoczesne stosowanie znanych silnych (np. fenobarbital, enzalutamid, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, karbamazepina, newirapina i ziele dziurawca) lub umiarkowane induktory CYP3A (np. bosentan, efawirenz, modafinil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 5 tygodni w przypadku enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3 tygodnie w przypadku innych leków.
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania, a pacjenci muszą wyzdrowieć po wszelkich skutkach dużego zabiegu chirurgicznego.
• Stwierdzono nadwrażliwość na pembrolizumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ, który został poddany potencjalnie leczniczej terapii.
• Ma historię wcześniejszego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem sytuacji, gdy pacjent przeszedł terapię potencjalnie leczniczą i nie ma dowodów nawrotu tej choroby przez 5 lat od rozpoczęcia tej terapii.
• Ma znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że ich stan jest stabilny (bez dowodów progresji w badaniu MRI przez co najmniej cztery tygodnie przed podaniem pierwszej dawki pembrolizumabu i jakiekolwiek objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu i nie stosują sterydów przez co najmniej trzy dni przed przyjęciem badanego leku.
• Ma dowody na śródmiąższową chorobę płuc lub czynne, niezakaźne zapalenie płuc
• Ma czynną gruźlicę
• spoczynkowe EKG wskazujące na niekontrolowane, potencjalnie odwracalne choroby serca w ocenie badacza (np. niestabilne niedokrwienie, niekontrolowane objawowe zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca, wydłużenie odstępu QTcF >500 ms, zaburzenia elektrolitowe itp.) lub pacjenci z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT .
• Utrzymująca się toksyczność (> stopień 2 według Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE)) spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, z wyłączeniem łysienia.
• Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym/ostrą białaczką szpikową lub z cechami wskazującymi na MDS/AML.
• Pacjenci niezdolni do połykania leków podawanych doustnie oraz pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku.
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na olaparyb lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu.
• Otrzymał żywą szczepionkę lub żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką pembrolizumabu. Dozwolone jest podawanie zabitych szczepionek.
• Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2).
• Stwierdzono aktywne zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg reagujące) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]).
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Wyjątkiem od tej reguły są osoby z bielactwem lub uleczoną astmą/atopią dziecięcą. Pacjenci, którzy wymagają sterydów wziewnych lub miejscowych wstrzyknięć sterydów, nie zostaną wykluczeni z badania. Osoby z niedoczynnością tarczycy niezwiązaną z chorobą autoimmunologiczną i stabilne po hormonalnej terapii zastępczej nie będą wykluczane z badania. Uwaga: Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
• Miał allogeniczny przeszczep tkanki / narządu miąższowego.
• Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej (dUCBT).
• Ma historię lub obecne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
• Jest w ciąży lub karmi piersią, spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej (Wizyta 1) do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.