Pembrolizumab en combinación con olaparib en cáncer de mama avanzado con mutación BRCA o defecto HDR

Criterios de inclusión:

• Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo
• Tener ≥18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado
• Cáncer de mama avanzado con mutación de BRCA y/o defecto de HDR que progresa durante o después de la terapia previa para la enfermedad metastásica o la enfermedad localmente avanzada; La terapia previa se define de la siguiente manera: para el cáncer de mama triple negativo, que progresa después de al menos 1 línea de cualquier quimioterapia previa; para HER2 positivo, la enfermedad debe haber progresado después de al menos dos terapias dirigidas a HER2 en el entorno metastásico, incluido ado-trastuzumab emtansine (T-DM1); para la enfermedad con receptor hormonal positivo (ER, PR o ambos) debe haber progresado después de un inhibidor de CDK4/CDK6 más terapia hormonal. Los pacientes con progresión dentro de los 12 meses desde el tratamiento neoadyuvante o adyuvante anterior podrían inscribirse en el estudio como terapia de primera línea en un entorno metastásico.
• Enfermedad medible por RECIST 1.1, con al menos una lesión, no irradiada previamente, que puede medirse con precisión al inicio como ≥ 10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos que deben tener un eje corto ≥ 15 mm) con tomografía computarizada (TC) o imágenes por resonancia magnética (MRI) y que es adecuado para mediciones repetidas precisas. Los pacientes con metástasis óseas no medibles además de enfermedad medible son elegibles; sin embargo, los pacientes con enfermedad ósea no medible como el único sitio de la enfermedad no son elegibles.
• ECOG 0 o 1
• Mutación somática o de línea germinal nociva BRCA documentada y/o defecto HDR.
• Tejido tumoral FFPE disponible para análisis
• Función adecuada del órgano

• Sujetos femeninos: posmenopáusicas o evidencia de estado no fértil para mujeres en edad fértil: prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 28 días del tratamiento del estudio y confirmada antes del tratamiento el día 1. La posmenopausia se define como:

  1. Amenorreica durante 1 año o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos Niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para mujeres menores de 50 años
  2. Ovariectomía inducida por radiación con última menstruación hace >1 año
  3. menopausia inducida por quimioterapia con >1 año de intervalo desde la última menstruación
  4. esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía)
• Las mujeres en edad fértil y sus parejas, que son sexualmente activas, deben estar de acuerdo con el uso combinado de DOS métodos anticonceptivos altamente efectivos. Esto debe comenzar desde la firma del consentimiento informado y continuar durante todo el período de tratamiento del estudio y durante al menos 1 mes después de la última dosis del fármaco del estudio, o deben abstenerse total/verdaderamente de cualquier forma de relación sexual.
• Los pacientes varones deben usar preservativo durante el tratamiento y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de olaparib cuando tengan relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer en edad fértil. Las parejas femeninas de pacientes masculinos también deben usar una forma anticonceptiva altamente efectiva si están en edad fértil.
• Los pacientes deben tener una esperanza de vida ≥ 16 semanas

Criterio de exclusión:

• Está participando actualmente o ha participado en un estudio de agente en investigación o usando un dispositivo en investigación con 30 días de la primera dosis de pembrolizumab.

  1. Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 3 semanas anteriores al Día 1 del estudio.
  2. Los sujetos deben haberse recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de cualquier evento adverso debido a un agente administrado previamente. Los sujetos con neuropatía de grado ≤ 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio.
  3. Si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.
• Está recibiendo terapia con esteroides sistémicos dentro de los tres días anteriores a la primera dosis de pembrolizumab o recibe cualquier otra forma de medicamento inmunosupresor.

• Se espera que requiera cualquier otra forma de terapia antineoplásica sistémica o localizada durante el ensayo.

  1. Los sujetos con enfermedad ER+/PR+ pueden recibir terapia endocrina.
  2. Los sujetos con enfermedad HER2+ deberán interrumpir el tratamiento con trastuzumab (Herceptin).

• Ha participado en otro ensayo MK03475.

  una. Nota: Pueden incluirse pacientes con o sin exposición previa a inhibidores de PARP.

• El uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 2 semanas.
• El uso concomitante de sustancias fuertes conocidas (p. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (p. bosentán, efavirenz, modafinilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.
• Cirugía mayor dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio y los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor.
• Tiene hipersensibilidad conocida a pembrolizumab o a alguno de sus excipientes.
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa.
• Tiene antecedentes conocidos de malignidad previa, excepto si el paciente se ha sometido a una terapia potencialmente curativa sin evidencia de recurrencia de la enfermedad durante 5 años desde el inicio de esa terapia.
• Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por resonancia magnética durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis de pembrolizumab y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento. y no está usando esteroides durante al menos tres días antes de la medicación del estudio.
• Tiene evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa
• Tiene tuberculosis activa
• ECG en reposo que indica condiciones cardíacas no controladas y potencialmente reversibles, a juicio del investigador (p. ej., isquemia inestable, arritmia sintomática no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, prolongación del intervalo QTcF >500 ms, alteraciones electrolíticas, etc.) o pacientes con síndrome de QT prolongado congénito .
• Toxicidades persistentes (> Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) grado 2) causadas por una terapia anterior contra el cáncer, excluyendo la alopecia.
• Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda o con características sugestivas de MDS/AML.
• Pacientes incapaces de tragar la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio.
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a olaparib o a alguno de los excipientes del producto.
• Ha recibido una vacuna viva o una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de pembrolizumab. Se permite la administración de vacunas muertas.
• Tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2).
• Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). Los sujetos con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta serían una excepción a esta regla. Los sujetos que requieran esteroides inhalados o inyecciones de esteroides locales no serán excluidos del estudio. Los sujetos con hipotiroidismo no debido a una enfermedad autoinmune y estables con reemplazo hormonal no serán excluidos del estudio. Nota: La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.
• Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante doble de sangre de cordón umbilical (dUCBT).
• Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del Investigador tratante.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de selección (Visita 1) hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.