Pembrolizumab v kombinaci s olaparibem u pokročilého karcinomu prsu s mutací BRCA nebo HDR

Kritéria pro zařazení:

• Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas se studiem
• Být ≥18 let v den podpisu informovaného souhlasu
• Pokročilý BRCA-mutovaný a/nebo HDR-defektní karcinom prsu progredující při nebo po předchozí léčbě metastatického onemocnění nebo lokálně pokročilého onemocnění; Předchozí terapie je definována následovně: pro trojitý negativní karcinom prsu – progredující po alespoň 1 linii jakékoli předchozí chemoterapie; pro HER2 pozitivní onemocnění muselo progredovat po alespoň dvou HER2 řízených terapiích v metastatickém nastavení včetně ado-trastuzumab emtansinu (T-DM1); pro hormonální receptor pozitivní onemocnění (ER, PR nebo obojí) musí progredovat po podání inhibitoru CDK4/CDK6 a hormonální terapii. Pacienti s progresí do 12 měsíců od předchozí neoadjuvantní nebo adjuvantní léčby mohli být zařazeni do studie jako terapie 1. linie u metastatického onemocnění.
• Onemocnění měřitelné podle RECIST 1.1, s alespoň jednou lézí, dříve neozářenou, kterou lze na začátku přesně změřit jako ≥ 10 mm v nejdelším průměru (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátkou osu ≥ 15 mm) pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetickou rezonancí (MRI) a která je vhodná pro přesná opakovaná měření. Pacienti s neměřitelnými kostními metastázami kromě měřitelného onemocnění jsou způsobilí; avšak pacienti s neměřitelným onemocněním kostí jako jediným místem (místy) onemocnění nejsou způsobilí.
• ECOG 0 nebo 1
• Zdokumentovaná BRCA zárodečná nebo somatická mutace a/nebo HDR-defekt.
• FFPE nádorová tkáň dostupná pro analýzu
• Přiměřená funkce orgánů

• Subjekty ženského pohlaví: Postmenopauza nebo důkaz o neplodném stavu u žen ve fertilním věku: negativní těhotenský test v moči nebo séru do 28 dnů od studijní léčby a potvrzený před léčbou v den 1. Postmenopauza je definována jako:

  1. Amenorea po dobu 1 roku nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby Hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí u žen do 50 let
  2. radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před >1 rokem
  3. chemoterapií navozená menopauza s intervalem > 1 rok od poslední menstruace
  4. chirurgická sterilizace (oboustranná ooforektomie nebo hysterektomie)
• Ženy ve fertilním věku a jejich partneři, kteří jsou sexuálně aktivní, musí souhlasit s užíváním DVOU vysoce účinných forem antikoncepce v kombinaci. To by mělo být zahájeno podpisem informovaného souhlasu a pokračovat po celou dobu užívání studijní léčby a alespoň 1 měsíc po poslední dávce studovaného léku (léků), nebo se musí zcela/skutečně zdržet jakékoli formy pohlavního styku.
• Muži musí během léčby a 3 měsíce po poslední dávce olaparibu používat kondom, pokud mají pohlavní styk s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku. Také partnerky pacientů mužského pohlaví by měly používat vysoce účinnou formu antikoncepce, pokud jsou ve fertilním věku
• Pacienti musí mít očekávanou délku života ≥ 16 týdnů

Kritéria vyloučení:

• V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo používá zkušební zařízení s 30 dny první dávky pembrolizumabu.

  1. Měl předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 3 týdnů před 1. dnem studie.
  2. Subjekty se musí zotavit (tj. ≤ stupeň 1 nebo na začátku) z jakýchkoli nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou. Subjekty s neuropatií ≤ 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat pro studii.
  3. Pokud subjekt podstoupil velký chirurgický zákrok, musel se před zahájením terapie adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
• dostává systémovou léčbu steroidy během tří dnů před první dávkou pembrolizumabu nebo dostává jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby

• Očekává se, že bude během zkoušky vyžadovat jakoukoli jinou formu systémové nebo lokalizované antineoplastické terapie.

  1. Subjektům s onemocněním ER+/PR+ může být podávána endokrinní terapie.
  2. Subjekty s onemocněním HER2+ budou muset vysadit trastuzumab (Herceptin).

• Zúčastnil se dalšího pokusu MK03475.

  A. Poznámka: Mohou být zahrnuti pacienti s nebo bez předchozí expozice inhibitoru PARP.

• Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné inhibitory CYP3A (např. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Požadovaná doba vymývání před zahájením léčby olaparibem je 2 týdny.
• Současné užívání známých silných (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silné induktory CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil). Požadované vymývací období před zahájením léčby olaparibem je 5 týdnů pro enzalutamid nebo fenobarbital a 3 týdny pro jiné léky.
• Velký chirurgický zákrok do 2 týdnů od zahájení studijní léčby a pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli velkého chirurgického zákroku.
• Má známou přecitlivělost na pembrolizumab nebo na kteroukoli jeho pomocnou látku
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže nebo in situ karcinom děložního čípku, který prošel potenciálně kurativní terapií.
• Má známou anamnézu předchozí malignity, s výjimkou případu, kdy pacient podstoupil potenciálně kurativní terapii bez známek recidivy tohoto onemocnění po dobu 5 let od zahájení této terapie.
• Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese pomocí MRI po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou pembrolizumabu a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nových nebo zvětšujících se metastáz v mozku a neužívají žádné steroidy alespoň tři dny před studijní medikací.
• Má známky intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní, neinfekční pneumonitidy
• Má aktivní tuberkulózu
• Klidové EKG indikující nekontrolované, potenciálně reverzibilní srdeční stavy podle posouzení zkoušejícího (např. nestabilní ischemie, nekontrolovaná symptomatická arytmie, městnavé srdeční selhání, prodloužení QTcF > 500 ms, poruchy elektrolytů atd.) nebo pacienti s vrozeným syndromem dlouhého QT .
• Přetrvávající toxicity (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) stupeň 2) způsobené předchozí léčbou rakoviny, s výjimkou alopecie.
• Pacienti s myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií nebo s rysy připomínajícími MDS/AML.
• Pacienti neschopní polykat perorálně podávanou medikaci a pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studované medikace.
• Pacienti se známou přecitlivělostí na olaparib nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku.
• Dostal živou vakcínu nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou pembrolizumabu. Podání usmrcených vakcín je povoleno.
• Má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky).
• Má známou aktivní hepatitidu B (např. HBsAg reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]).
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Jedinci s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií by byli výjimkou z tohoto pravidla. Subjekty, které vyžadují inhalační steroid nebo lokální steroidní injekce, nebudou ze studie vyloučeny. Jedinci s hypotyreózou, kteří nemají autoimunitní onemocnění a jsou stabilní na hormonální substituci, nebudou ze studie vyloučeni. Poznámka: Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve (dUCBT).
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo otce dětí během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou (1. návštěva) do 120 dnů po poslední dávce studijní léčby.