Pembrolizumab en association avec l'olaparib dans le cancer du sein avancé avec mutation BRCA ou défaut HDR

Critère d'intégration:

• Être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit / assentiment pour l'essai
• Avoir ≥ 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé
• Cancer du sein avancé avec mutation BRCA et/ou avec défaut HDR progressant pendant ou après un traitement antérieur pour une maladie métastatique ou une maladie localement avancée ; Le traitement antérieur est défini comme suit : pour le cancer du sein triple négatif - progressant après au moins 1 ligne de chimiothérapie antérieure ; pour la maladie HER2 positive doit avoir progressé après au moins deux thérapies dirigées contre HER2 dans le cadre métastatique, y compris l'ado-trastuzumab emtansine (T-DM1) ; pour une maladie à récepteurs hormonaux positifs (ER, PR ou les deux) doit avoir progressé après un inhibiteur de CDK4/CDK6 plus une hormonothérapie. Les patients présentant une progression dans les 12 mois suivant un précédent traitement néoadjuvant ou adjuvant pourraient être inclus dans l'étude en tant que traitement de 1ère ligne dans un contexte métastatique.
• Maladie mesurable par RECIST 1.1, avec au moins une lésion, non irradiée auparavant, qui peut être mesurée avec précision au départ comme ≥ 10 mm dans le diamètre le plus long (sauf les ganglions lymphatiques qui doivent avoir un axe court ≥ 15 mm) avec tomodensitométrie (CT) ou l'imagerie par résonance magnétique (IRM) et qui convient à des mesures répétées précises. Les patients présentant des métastases osseuses non mesurables en plus d'une maladie mesurable sont éligibles ; cependant, les patients atteints d'une maladie osseuse non mesurable comme seul(s) site(s) de la maladie ne sont pas éligibles.
• ECOG 0 ou 1
• Mutation germinale ou somatique délétère BRCA documentée et/ou défaut HDR.
• Tissu tumoral FFPE disponible pour analyse
• Fonction organique adéquate

• Sujets féminins : Postménopause ou preuve de non-procréation pour les femmes en âge de procréer : test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 28 jours suivant le traitement à l'étude et confirmé avant le traitement le jour 1. La post-ménopause est définie comme :

  1. Aménorrhée pendant 1 an ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes Taux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique chez les femmes de moins de 50 ans
  2. ovariectomie radio-induite avec dernières règles il y a plus d'un an
  3. ménopause induite par la chimiothérapie avec > 1 an d'intervalle depuis les dernières règles
  4. stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)
• Les femmes en âge de procréer et leurs partenaires sexuellement actifs doivent accepter l'utilisation combinée de DEUX formes de contraception hautement efficaces. Cela doit commencer à partir de la signature du consentement éclairé et se poursuivre tout au long de la période de prise du traitement à l'étude et pendant au moins 1 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude, ou ils doivent s'abstenir totalement/vraiment de toute forme de rapports sexuels.
• Les patients de sexe masculin doivent utiliser un préservatif pendant le traitement et pendant 3 mois après la dernière dose d'olaparib lors d'un rapport sexuel avec une femme enceinte ou avec une femme en âge de procréer. Les partenaires féminines de patients masculins doivent également utiliser une forme de contraception très efficace si elles sont en âge de procréer
• Les patients doivent avoir une espérance de vie ≥ 16 semaines

Critère d'exclusion:

• Participe actuellement ou a participé à une étude sur un agent expérimental ou utilise un dispositif expérimental à 30 jours de la première dose de pembrolizumab.

  1. A déjà subi une chimiothérapie, une thérapie ciblée à petites molécules ou une radiothérapie dans les 3 semaines précédant le jour 1 de l'étude.
  2. Les sujets doivent avoir récupéré (c'est-à-dire, ≤ Grade 1 ou au départ) de tout événement indésirable dû à un agent précédemment administré. Les sujets atteints de neuropathie ≤ Grade 2 sont une exception à ce critère et peuvent être éligibles pour l'étude.
  3. Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement.
• reçoit une corticothérapie systémique dans les trois jours précédant la première dose de pembrolizumab ou reçoit toute autre forme de médicament immunosuppresseur

• On s'attend à ce qu'il nécessite toute autre forme de traitement antinéoplasique systémique ou localisé pendant l'essai.

  1. Les sujets atteints de la maladie ER+/PR+ peuvent recevoir une hormonothérapie.
  2. Les sujets atteints de la maladie HER2+ devront arrêter le trastuzumab (Herceptin).

• A participé à un autre essai MK03475.

  un. Remarque : Les patients avec ou sans exposition antérieure aux inhibiteurs de PARP peuvent être inclus.

• L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A (par ex. itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase boostés par ritonavir ou cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprévir) ou inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil). La période de sevrage requise avant de commencer l'olaparib est de 2 semaines.
• L'utilisation concomitante de substances fortes connues (par ex. phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou des inducteurs modérés du CYP3A (par ex. bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de sevrage requise avant le début de l'olaparib est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents.
• Chirurgie majeure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude et les patients doivent avoir récupéré de tout effet de toute chirurgie majeure.
• A une hypersensibilité connue au pembrolizumab ou à l'un de ses excipients
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau ou le cancer in situ du col de l'utérus qui a subi un traitement potentiellement curatif.
• A des antécédents connus de malignité, sauf si le patient a suivi un traitement potentiellement curatif sans signe de récidive de cette maladie pendant 5 ans depuis le début de ce traitement.
• A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par IRM pendant au moins quatre semaines avant la première dose de pembrolizumab et que tout symptôme neurologique soit revenu à la ligne de base), n'ont aucune preuve de métastases cérébrales nouvelles ou en expansion , et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins trois jours avant le traitement à l'étude.
• Présente des signes de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie active non infectieuse
• A une tuberculose active
• ECG au repos indiquant des affections cardiaques incontrôlées et potentiellement réversibles, à en juger par l'investigateur (p. ex., ischémie instable, arythmie symptomatique incontrôlée, insuffisance cardiaque congestive, allongement de l'intervalle QTcF> 500 ms, troubles électrolytiques, etc.), ou patients atteints du syndrome du QT long congénital .
• Toxicités persistantes (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grade 2) causées par un traitement anticancéreux antérieur, à l'exclusion de l'alopécie.
• Patients atteints du syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë ou présentant des caractéristiques évocatrices de SMD/LAM.
• Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et patients souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude.
• Patients présentant une hypersensibilité connue à l'olaparib ou à l'un des excipients du produit.
• A reçu un vaccin vivant ou un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de pembrolizumab. L'administration de vaccins tués est autorisée.
• A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2).
• A une hépatite B active connue (par exemple, HBsAg réactif) ou une hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Les sujets atteints de vitiligo ou d'asthme/atopie infantile résolu seraient une exception à cette règle. Les sujets nécessitant des stéroïdes inhalés ou des injections locales de stéroïdes ne seront pas exclus de l'étude. Les sujets souffrant d'hypothyroïdie non due à une maladie auto-immune et stables sous traitement hormonal substitutif ne seront pas exclus de l'étude. Remarque : La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
• A subi une greffe allogénique de tissu / organe solide.
• Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de double greffe de sang de cordon ombilical (dUCBT).
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'enquêteur traitant.
• A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
• Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à avoir des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de dépistage (Visite 1) jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.