Pembrolizumab i kombination med Olaparib vid avancerad BRCA-muterad eller HDR-defekt bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Var villig och kapabel att ge skriftligt informerat samtycke/samtycke till rättegången
• Vara ≥18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke
• Avancerad BRCA-muterad och/eller HDR-defekt bröstcancer som fortskrider på eller efter tidigare behandling för metastaserande sjukdom eller lokalt avancerad sjukdom; Tidigare terapi definieras enligt följande: för trippelnegativ bröstcancer - fortskrider efter minst 1 rad av någon tidigare kemoterapi; för HER2-positiv sjukdom måste ha utvecklats efter minst två HER2-riktade terapier i metastaserande miljö, inklusive ado-trastuzumab emtansin (T-DM1); för hormonreceptorpositiv sjukdom (ER, PR eller båda) måste ha utvecklats efter en CDK4/CDK6-hämmare plus hormonbehandling. Patienter med progression inom 12 månader från tidigare neoadjuvant eller adjuvant behandling kunde inkluderas i studien som första linjens terapi i metastaserande miljö.
• Mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1, med minst en lesion, som inte tidigare bestrålats, som exakt kan mätas vid baslinjen som ≥ 10 mm i den längsta diametern (förutom lymfkörtlar som måste ha kort axel ≥ 15 mm) med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) och som är lämplig för noggranna upprepade mätningar. Patienter med icke-mätbara benmetastaser utöver mätbar sjukdom är berättigade; dock är inte patienter med icke-mätbar bensjukdom som det enda stället för sjukdomen kvalificerade.
• ECOG 0 eller 1
• Dokumenterad BRCA skadlig könslinje eller somatisk mutation och/eller HDR-defekt.
• FFPE-tumörvävnad tillgänglig för analys
• Tillräcklig organfunktion

• Kvinnliga försökspersoner: Postmenopausala eller tecken på icke-fertil status för kvinnor i fertil ålder: negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 28 dagar efter studiebehandlingen och bekräftat före behandling dag 1. Postmenopausal definieras som:

  1. Amenorroiskt i 1 år eller mer efter att exogena hormonbehandlingar upphört med nivåer av luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) i postmenopausala intervall för kvinnor under 50 år
  2. strålningsinducerad ooforektomi med senaste mens för >1 år sedan
  3. kemoterapi-inducerad klimakteriet med >1 års intervall sedan senaste mens
  4. kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
• Kvinnor i fertil ålder och deras partner, som är sexuellt aktiva, måste gå med på att använda TVÅ mycket effektiva former av preventivmedel i kombination. Detta bör startas från undertecknandet av det informerade samtycket och fortsätta under hela studiebehandlingsperioden och i minst 1 månad efter sista dosen av studieläkemedlet, eller så måste de helt/verkligen avstå från någon form av sexuellt umgänge.
• Manliga patienter måste använda kondom under behandlingen och i 3 månader efter den sista dosen av olaparib när de har samlag med en gravid kvinna eller en kvinna i fertil ålder. Kvinnliga partner till manliga patienter bör också använda en mycket effektiv form av preventivmedel om de är i fertil ålder
• Patienterna måste ha en förväntad livslängd på ≥ 16 veckor

Exklusions kriterier:

• Deltar för närvarande eller har deltagit i en studie av prövningsmedel eller använder en prövningsapparat med 30 dagar efter den första dosen av pembrolizumab.

  1. Har tidigare haft kemoterapi, målinriktad behandling med små molekyler eller strålbehandling inom 3 veckor före studiedag 1.
  2. Försökspersonerna måste ha återhämtat sig (d.v.s. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från alla biverkningar på grund av ett tidigare administrerat medel. Försökspersoner med ≤ grad 2 neuropati är ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera sig för studien.
  3. Om patienten genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan behandlingen påbörjas.
• Får systemisk steroidbehandling inom tre dagar före den första dosen av pembrolizumab eller får någon annan form av immunsuppressiv medicin

• Förväntas kräva någon annan form av systemisk eller lokaliserad antineoplastisk behandling under försök.

  1. Patienter med ER+/PR+-sjukdom kan ges endokrin behandling.
  2. Patienter med HER2+-sjukdom kommer att behöva avbryta behandlingen med trastuzumab (Herceptin).

• Har deltagit i ytterligare ett MK03475-försök.

  a. Obs: Patienter med eller utan tidigare exponering för PARP-hämmare kan inkluderas.

• Samtidig användning av kända starka CYP3A-hämmare (t. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteashämmare förstärkta med ritonavir eller kobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller måttliga CYP3A-hämmare (t.ex. ciprofloxacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nödvändiga tvättperioden innan olaparib påbörjas är 2 veckor.
• Samtidig användning av kända starka (t.ex. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin och johannesört) eller måttliga CYP3A-inducerare (t.ex. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nödvändiga tvättperioden före start av olaparib är 5 veckor för enzalutamid eller fenobarbital och 3 veckor för andra medel.
• En större operation inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling och patienterna måste ha återhämtat sig från alla effekter av en större operation.
• Har känd överkänslighet mot pembrolizumab eller något av dess hjälpämnen
• Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller in situ livmoderhalscancer som har genomgått potentiellt botande terapi.
• Har en tidigare malignitet i anamnesen utom om patienten har genomgått potentiellt kurativ terapi utan tecken på att sjukdomen återkommer under 5 år sedan behandlingen påbörjades.
• Har kända aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit. Försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom MRT under minst fyra veckor före den första dosen av pembrolizumab och eventuella neurologiska symtom har återgått till baslinjen), inte har några tecken på nya eller förstorande hjärnmetastaser , och använder inga steroider under minst tre dagar före studiemedicinering.
• Har tecken på interstitiell lungsjukdom eller aktiv, icke-infektiös pneumonit
• Har aktiv tuberkulos
• Vilo-EKG som indikerar okontrollerade, potentiellt reversibla hjärttillstånd, enligt bedömningen av utredaren (t.ex. instabil ischemi, okontrollerad symptomatisk arytmi, kongestiv hjärtsvikt, QTcF-förlängning >500 ms, elektrolytrubbningar, etc.), eller patienter med medfött långt QT-syndrom .
• Ihållande toxicitet (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grad 2) orsakad av tidigare cancerterapi, exklusive alopeci.
• Patienter med myelodysplastiskt syndrom/akut myeloid leukemi eller med egenskaper som tyder på MDS/AML.
• Patienter som inte kan svälja oralt administrerade läkemedel och patienter med gastrointestinala störningar som sannolikt kommer att störa absorptionen av studiemedicinen.
• Patienter med känd överkänslighet mot olaparib eller något av produktens hjälpämnen.
• Har fått ett levande vaccin eller levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av pembrolizumab. Administrering av dödade vacciner är tillåten.
• Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar).
• Har känd aktiv hepatit B (t.ex. HBsAg-reaktiv) eller hepatit C (t.ex. HCV RNA [kvalitativ] detekteras).
• Har en aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Personer med vitiligo eller löst astma/atopi hos barn skulle vara undantag från denna regel. Försökspersoner som behöver inhalerade steroider eller lokala steroidinjektioner kommer inte att uteslutas från studien. Försökspersoner med hypotyreos som inte kommer från autoimmun sjukdom och som är stabila på hormonersättning kommer inte att uteslutas från studien. Obs: Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
• Har genomgått en allogen vävnad/fast organtransplantation.
• Tidigare allogen benmärgstransplantation eller dubbel navelsträngsblodtransplantation (dUCBT).
• har en historia eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningen, eller som inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
• Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
• Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med screeningbesöket (besök 1) till och med 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.