Pembrolizumab i kombinasjon med Olaparib ved avansert BRCA-mutert eller HDR-defekt brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Være villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke/samtykke til rettssaken
• Være ≥18 år på dagen for å signere informert samtykke
• Avansert BRCA-mutert og/eller HDR-defekt brystkreft som utvikler seg på eller etter tidligere behandling for metastatisk sykdom eller lokalt avansert sykdom; Tidligere terapi er definert som følger: for trippel negativ brystkreft - progresjon etter minst 1 linje med tidligere kjemoterapi; for HER2-positiv sykdom må ha progrediert etter minst to HER2-rettede behandlinger i metastatisk setting inkludert ado-trastuzumab emtansin (T-DM1); for hormonreseptorpositiv sykdom (ER, PR eller begge deler) må ha utviklet seg etter en CDK4/CDK6-hemmer pluss hormonbehandling. Pasienter med progresjon innen 12 måneder fra tidligere neoadjuvant eller adjuvant behandling kan inkluderes i studien som førstelinjebehandling i metastatisk setting.
• Målbar sykdom ved RECIST 1.1, med minst én lesjon, ikke tidligere bestrålet, som kan måles nøyaktig ved baseline som ≥ 10 mm i den lengste diameteren (unntatt lymfeknuter som må ha kort akse ≥ 15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI) og som er egnet for nøyaktige gjentatte målinger. Pasienter med ikke-målbare benmetastaser i tillegg til målbar sykdom er kvalifisert; pasienter med ikke-målbar bensykdom som eneste sted(er) for sykdom er imidlertid ikke kvalifisert.
• ECOG 0 eller 1
• Dokumentert BRCA skadelig kimlinje eller somatisk mutasjon og/eller HDR-defekt.
• FFPE tumorvev tilgjengelig for analyse
• Tilstrekkelig organfunksjon

• Kvinnelige forsøkspersoner: Postmenopausale eller bevis på ikke-fertil status for kvinner i fertil alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 28 dager etter studiebehandling og bekreftet før behandling på dag 1. Postmenopausal er definert som:

  1. Amenoréisk i 1 år eller mer etter opphør av eksogene hormonbehandlinger Nivåer av luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) i postmenopausal området for kvinner under 50 år
  2. stråleindusert ooforektomi med siste menstruasjon for >1 år siden
  3. kjemoterapi-indusert overgangsalder med >1 års intervall siden siste menstruasjon
  4. kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
• Kvinner i fertil alder og deres partnere, som er seksuelt aktive, må godta bruken av TO svært effektive former for prevensjon i kombinasjon. Dette bør startes fra undertegningen av det informerte samtykket og fortsette gjennom hele perioden med studiebehandling og i minst 1 måned etter siste dose av studiemedikament(er), eller de må helt/virkelig avstå fra enhver form for seksuell omgang.
• Mannlige pasienter må bruke kondom under behandlingen og i 3 måneder etter siste dose av olaparib når de har samleie med en gravid kvinne eller en kvinne i fertil alder. Kvinnelige partnere til mannlige pasienter bør også bruke en svært effektiv form for prevensjon hvis de er i fertil alder
• Pasienter må ha forventet levealder ≥ 16 uker

Ekskluderingskriterier:

• Deltar for tiden eller har deltatt i en studie av undersøkelsesmiddel eller bruker et undersøkelsesapparat med 30 dager etter den første dosen av pembrolizumab.

  1. Har tidligere hatt kjemoterapi, målrettet småmolekylær behandling eller strålebehandling innen 3 uker før studiedag 1.
  2. Forsøkspersonene må ha kommet seg (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra eventuelle bivirkninger på grunn av et tidligere administrert middel. Forsøkspersoner med ≤ grad 2 nevropati er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien.
  3. Hvis pasienten gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingsstart.
• Får systemisk steroidbehandling innen tre dager før den første dosen av pembrolizumab eller mottar noen annen form for immunsuppressiv medisin

• Forventes å kreve enhver annen form for systemisk eller lokalisert antineoplastisk terapi under utprøving.

  1. Personer med ER+/PR+ sykdom kan gis endokrin behandling.
  2. Pasienter med HER2+ sykdom vil bli pålagt å seponere trastuzumab (Herceptin).

• Har deltatt i en annen MK03475-forsøk.

  en. Merk: Pasienter med eller uten tidligere PARP-hemmer eksponering kan inkluderes.

• Samtidig bruk av kjente sterke CYP3A-hemmere (f. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteasehemmere forsterket med ritonavir eller kobicistat, indinavir, sakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hemmere (f. ciprofloksacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av olaparib er 2 uker.
• Samtidig bruk av kjente sterke (f.eks. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin og johannesurt) eller moderate CYP3A-indusere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av olaparib er 5 uker for enzalutamid eller fenobarbital og 3 uker for andre midler.
• Større kirurgi innen 2 uker etter oppstart av studiebehandling og pasienter må ha kommet seg etter eventuelle effekter av enhver større operasjon.
• Har kjent overfølsomhet overfor pembrolizumab eller noen av dets hjelpestoffer
• Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller in situ livmorhalskreft som har gjennomgått potensielt kurativ behandling.
• Har en tidligere malignitet i anamnesen, bortsett fra hvis pasienten har gjennomgått potensielt kurativ behandling uten tegn på tilbakefall av sykdommen i 5 år siden behandlingen ble startet.
• Har kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten tegn på progresjon ved MR i minst fire uker før den første dosen av pembrolizumab og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser , og bruker ingen steroider i minst tre dager før studiemedisinering.
• Har tegn på interstitiell lungesykdom eller aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt
• Har aktiv tuberkulose
• Hvile-EKG som indikerer ukontrollerte, potensielt reversible hjertetilstander, som bedømt av etterforskeren (f.eks. ustabil iskemi, ukontrollert symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvikt, QTcF-forlengelse >500 ms, elektrolyttforstyrrelser, etc.), eller pasienter med medfødt lang QT-syndrom .
• Vedvarende toksisitet (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grad 2) forårsaket av tidligere kreftbehandling, unntatt alopecia.
• Pasienter med myelodysplastisk syndrom/akutt myeloid leukemi eller med trekk som tyder på MDS/AML.
• Pasienter som ikke er i stand til å svelge oralt administrert medisin og pasienter med gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen.
• Pasienter med kjent overfølsomhet overfor olaparib eller noen av hjelpestoffene i produktet.
• Har mottatt en levende vaksine eller levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose pembrolizumab. Administrering av drepte vaksiner er tillatt.
• Har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
• Har kjent aktiv hepatitt B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. HCV RNA [kvalitativ] er påvist).
• Har en aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Personer med vitiligo eller løst astma/atopi hos barn vil være unntak fra denne regelen. Personer som trenger inhalerte steroider eller lokale steroidinjeksjoner vil ikke bli ekskludert fra studien. Personer med hypotyreose som ikke kommer fra autoimmun sykdom og som er stabile på hormonerstatning, vil ikke bli ekskludert fra studien. Merk: Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling.
• Har hatt allogen vev/fast organtransplantasjon.
• Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon (dUCBT).
• har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele prøveperioden, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
• Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, fra og med screeningbesøket (besøk 1) til og med 120 dager etter siste dose av studiebehandlingen.