Pembrolizumab in Kombination mit Olaparib bei fortgeschrittenem Brustkrebs mit BRCA-Mutation oder HDR-Defekt

Einschlusskriterien:

• Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung für die Studie abzugeben
• Seien Sie am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt
• Fortgeschrittener Brustkrebs mit BRCA-Mutation und/oder HDR-Defekt, der während oder nach einer vorangegangenen Therapie einer metastasierten Erkrankung oder einer lokal fortgeschrittenen Erkrankung fortschreitet; Eine vorherige Therapie ist wie folgt definiert: bei dreifach negativem Brustkrebs – Fortschreiten nach mindestens 1 Linie einer vorherigen Chemotherapie; bei HER2-positiver Erkrankung muss die Erkrankung nach mindestens zwei gegen HER2 gerichteten Therapien im metastasierten Setting, einschließlich Ado-Trastuzumab Emtansin (T-DM1), fortgeschritten sein; bei hormonrezeptorpositiver Erkrankung (ER, PR oder beides) muss nach einem CDK4/CDK6-Hemmer plus Hormontherapie fortgeschritten sein. Patienten mit einer Progression innerhalb von 12 Monaten nach einer vorherigen neoadjuvanten oder adjuvanten Behandlung konnten in die Studie als Erstlinientherapie bei metastasiertem Setting aufgenommen werden.
• Messbare Erkrankung nach RECIST 1.1 mit mindestens einer Läsion, die zuvor nicht bestrahlt wurde und die zu Studienbeginn mit ≥ 10 mm im längsten Durchmesser (außer Lymphknoten, die eine kurze Achse ≥ 15 mm haben müssen) mit Computertomographie (CT) genau gemessen werden kann oder Magnetresonanztomographie (MRT) und die für genaue Wiederholungsmessungen geeignet ist. Patienten mit nicht messbaren Knochenmetastasen zusätzlich zu einer messbaren Erkrankung sind geeignet; Patienten mit einer nicht messbaren Knochenerkrankung als einzige(n) Krankheitsherd(e) sind jedoch nicht förderfähig.
• ECOG 0 oder 1
• Dokumentierte schädliche BRCA-Keimbahn- oder somatische Mutation und/oder HDR-Defekt.
• FFPE-Tumorgewebe zur Analyse verfügbar
• Ausreichende Organfunktion

• Weibliche Probanden: Postmenopausal oder Nachweis eines nicht gebärfähigen Status für Frauen im gebärfähigen Alter: negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 28 Tagen der Studienbehandlung und bestätigt vor der Behandlung am Tag 1. Postmenopause ist definiert als:

  1. Amenorrhoisch seit 1 Jahr oder länger nach Absetzen exogener Hormonbehandlungen Luteinisierendes Hormon (LH) und follikelstimulierendes Hormon (FSH) im postmenopausalen Bereich bei Frauen unter 50
  2. Strahleninduzierte Ovarektomie mit letzter Menstruation vor >1 Jahr
  3. Chemotherapie-induzierte Menopause mit einem Intervall von >1 Jahr seit der letzten Menstruation
  4. chirurgische Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie)
• Frauen im gebärfähigen Alter und ihre Partner, die sexuell aktiv sind, müssen der Anwendung von ZWEI hochwirksamen Formen der Empfängnisverhütung in Kombination zustimmen. Dies sollte mit der Unterzeichnung der Einverständniserklärung beginnen und während der gesamten Dauer der Einnahme des Studienmedikaments und für mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis des Studienmedikaments/der Studienmedikamente fortgesetzt werden, oder sie müssen vollständig/wirklich auf jede Form des Geschlechtsverkehrs verzichten.
• Männliche Patienten müssen während der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Olaparib-Dosis ein Kondom verwenden, wenn sie Geschlechtsverkehr mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter haben. Auch Partnerinnen männlicher Patienten sollten im gebärfähigen Alter eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden
• Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von ≥ 16 Wochen haben

Ausschlusskriterien:

• Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder ein Prüfgerät mit 30 Tagen nach der ersten Dosis von Pembrolizumab verwendet.

  1. Hat innerhalb von 3 Wochen vor Studientag 1 eine vorherige Chemotherapie, gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder Strahlentherapie erhalten.
  2. Die Probanden müssen sich von allen unerwünschten Ereignissen aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels erholt haben (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn). Patienten mit Neuropathie ≤ Grad 2 sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren.
  3. Wenn der Proband eine größere Operation erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
• Erhält innerhalb von drei Tagen vor der ersten Dosis von Pembrolizumab eine systemische Steroidtherapie oder erhält eine andere Form von immunsuppressiven Medikamenten

• Es wird erwartet, dass während der Studie eine andere Form der systemischen oder lokalisierten antineoplastischen Therapie erforderlich ist.

  1. Patienten mit ER+/PR+-Erkrankung kann eine endokrine Therapie verabreicht werden.
  2. Patienten mit HER2+-Erkrankung müssen Trastuzumab (Herceptin) absetzen.

• Hat an einer anderen MK03475-Studie teilgenommen.

  a. Hinweis: Patienten mit oder ohne vorherige Exposition gegenüber PARP-Inhibitoren können eingeschlossen werden.

• Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Hemmer (z. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder moderate CYP3A-Inhibitoren (z. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 2 Wochen.
• Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker (z. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder moderate CYP3A-Induktoren (z. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe.
• Größere Operation innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung und die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben.
• Hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder einen seiner sonstigen Bestandteile
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut oder In-situ-Zervixkarzinome, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von Malignität, es sei denn, der Patient hat sich einer potenziell kurativen Therapie ohne Anzeichen eines Wiederauftretens dieser Krankheit für 5 Jahre seit Beginn dieser Therapie unterzogen.
• Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch MRT für mindestens vier Wochen vor der ersten Pembrolizumab-Dosis und jegliche neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt) und haben keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen , und verwenden Sie mindestens drei Tage vor der Studienmedikation keine Steroide.
• Hat Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung oder eine aktive, nicht infektiöse Pneumonitis
• Hat aktive Tuberkulose
• Ruhe-EKG, das auf unkontrollierte, potenziell reversible Herzerkrankungen hinweist, wie vom Prüfarzt beurteilt (z. B. instabile Ischämie, unkontrollierte symptomatische Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz, QTcF-Verlängerung > 500 ms, Elektrolytstörungen usw.) oder Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom .
• Anhaltende Toxizitäten (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) Grad 2) verursacht durch eine vorangegangene Krebstherapie, ausgenommen Alopezie.
• Patienten mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie oder mit Merkmalen, die auf MDS/AML hindeuten.
• Patienten, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen.
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Olaparib oder einen der sonstigen Bestandteile des Produkts.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Pembrolizumab-Dosis einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. Die Verabreichung von abgetöteten Impfstoffen ist erlaubt.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 Antikörper).
• Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Patienten mit Vitiligo oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter wären eine Ausnahme von dieser Regel. Patienten, die inhalative Steroide oder lokale Steroidinjektionen benötigen, werden nicht von der Studie ausgeschlossen. Probanden mit Hypothyreose, die nicht von einer Autoimmunerkrankung stammen und bei Hormonersatz stabil sind, werden nicht von der Studie ausgeschlossen. Hinweis: Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.
• Hatte eine Transplantation von allogenem Gewebe/festem Organ.
• Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT).
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie Kinder zu empfangen oder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch (Besuch 1) bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.