评估派姆单抗和吉西他滨在 HER2 阴性 ABC 中的疗效和安全性的试验 (PANGEA)

研究设计和治疗（续）：

该研究将包括两组患者：i) 三重阴性和 ii) Luminal A+B，两组之间的分布约为 1:1。

安全剂量测试或“运行阶段”，采用 6+6 设计，其中毒性将在第一个周期内进行评估，因为之前没有测试 pembrolizumab 与吉西他滨的组合。 最初 6 名患者将以 0 剂量水平（吉西他滨在每个 21 天周期的第 1 天和第 8 天静脉输注，剂量为 1,250mg/m2，派姆单抗在每个 21 天周期的剂量为 200mg，作为静脉输注每个 21 天周期的第 1 天）：

• 如果 ≤ 2 名患者出现剂量限制性毒性 (DLT)，则将在当前剂量水平下再纳入 6 名患者。 如果确认该剂量是安全的（≤ 3 名经历 DLT 的患者），这将被视为 RP2D 并将用于以下招募的患者。
• 如果前 6 名患者中≥ 3 名患者经历 DLT，或剂量水平 0 中包括的前 12 名患者中≥ 4 名，则降级至剂量水平 -1（吉西他滨 1,000mg/m2 静脉输注每个 21 天周期的第 1 天和第 8 天，以及在每个 21 天周期的第 1 天以 200mg 剂量静脉输注 pembrolizumab）。 在这种情况下，将包括另外一组 12 名患者，剂量水平为 -1，如果 ≥ 4 名患者经历 DLT，则该组合将被认为毒性太大，研究将停止。 如果 ≤ 3 人经历了这种组合的 DLT，这将被视为 RP2D 并将用于以下招募的患者。

最初将允许同时纳入 3 名患者。 这 3 名患者将在第一个周期内受到密切关注，以观察任何 DLT 的发生情况。 在这 3 名患者完成第一个周期时，接下来的 3 名患者将被逐一纳入，直到完成第一个队列。

如果这 6 名患者都没有 DLT，则允许从第二组 6 名患者中选择最多 4 名患者；他们将遵循与第一批相同的程序。 如果来自第二组的这些患者中有一个患有 DLT，则将纳入较小的组（最多 4 名患有 DLT 的患者）并遵循与第一组 6 名患者相同的程序。

内部委员会将定期审查安全数据，以决定维持或降低剂量水平。 该内部委员会将由首席研究员、西班牙乳腺癌研究小组科学主任和研究统计学家组成。 会议将通过电话会议进行，以便在最后一名患者完成第一个治疗周期后尽快做出这些决定。 其他会议将在必要时被视为临时会议（即当出现新的分布式账本技术时）。

纳入试验阶段且剂量与 II 期相同的患者将被考虑用于 II 期分析。

研究药物/药物：

符合条件的患者将被纳入并接受以下治疗：

在每个 21 天周期的第 1 天以 200 毫克的剂量静脉内 (IV) 输注派姆单抗。

与吉西他滨联合使用，剂量为 1,250mg/m2 或 1,000mg/m2（如有必要，该剂量将在初始探索性​​试验阶段与 pembrolizumab 联合使用）作为第 1 天的静脉内 (IV) 输注和每个 21 天周期中的 8 个。

将在每个 21 天周期的第 1 天重复治疗，直到客观疾病进展、临床进展（根据研究者标准）、不可接受的毒性、死亡或撤回同意，以先发生者为准。 完成 24 个月 pembrolizumab 不间断治疗或 35 次研究药物给药的患者将停止 pembrolizumab 治疗（尽管可以继续使用吉西他滨）。 在 24 个月后停止 pembrolizumab 的受试者如果在停止后进展，则可能有资格接受长达一年的额外 pembrolizumab 治疗。

将进行初始探索性​​试运行，以测试组合的安全性，并确定吉西他滨与固定剂量的派姆单抗组合的推荐 II 期剂量 (RP2D)。

主要目标：

• 试验阶段：确定吉西他滨与固定剂量的派姆单抗组合的推荐 II 期剂量 (RP2D)。
• II 期：评估派姆单抗联合吉西他滨治疗 HER2 阴性 ABC 患者的客观缓解率 (ORR) 疗效。

主要终点：

• 试运行阶段：确定组合的第一个周期内剂量限制毒性 (DLT) 的发生率。
• II 期：根据实体瘤疗效评估标准 (RECIST) 1.1 版，客观缓解率 (ORR) 定义为完全缓解 (CR) 和部分缓解 (PR)。

次要目标：

将研究以下次要目标：

• 评估该组合在 II 期患者中的其他疗效指标（包括处于试验阶段且剂量与 II 期相同的患者）。
• 确定该组合在研究中包括的所有患者中的安全性和耐受性。

次要终点：

将研究以下次要终点：

• 功效：

  • 研究者根据 RECIST 1.1 版评估的无进展生存期 (PFS)。
  • 根据 RECIST 1.1 版，临床受益率 (CBR) 定义为完全缓解 (CR) 加部分缓解 (PR) 加稳定疾病 (SD) 持续≥ 24 周。
  • 根据 RECIST 1.1 版评估的反应持续时间 (RD)。
  • 总生存期（OS）。 对长期响应者特别感兴趣（即 研究治疗 24 个月后仍存活且无疾病进展）。
• 安全性将通过标准临床和实验室测试（血液学、血清化学）进行评估。 不良事件 (AE) 等级将由 NCI CTCAE（美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准）4.0 版定义。

探索目标：

除非另有说明，否则将在研究中包括的所有患者中研究以下探索性目标：

• 根据 II 期患者的免疫相关 (ir) 反应标准评估该组合的其他疗效指标（包括处于试验阶段且剂量与 II 期相同的患者）。
• 寻找具有临床活性的肿瘤组织和外周血生物标志物。
• 将健康志愿者队列（如果有）的生物标志物数据与研究中患者的数据进行比较。

探索性终点：

将研究以下探索性终点：

• 功效：

  • 根据免疫相关 RECIST (irRECIST)，ORR 被定义为免疫相关完全缓解 (irCR) 加上免疫相关部分缓解 (irPR)。
  • 研究者根据 irRECIST 评估的无进展生存期 (PFS)。
  • 根据 irRECIST，临床受益率 (CBR) 定义为持续 ≥ 24 周的 irCR 加 irPR 加免疫相关稳定疾病 (irSD)。
  • 根据 irRECIST 评估的反应持续时间 (RD)。
• 一组免疫生物标志物将被分析并与疾病的演变和 pembrolizumab 联合吉西他滨的疗效相关联（ORR 和其他疗效终点：PFS、CBR 和 RD），特别关注长期反应者。
• 这套免疫生物标志物将与健康志愿者的免疫生物标志物（如果有的话）进行比较。

研究人群：

HER2 阴性晚期乳腺癌患者。

样本量确定的理由：

将采用 Simon 的 minimax 两阶段设计，可能会因缺乏响应而提前停止。 先前研究的结果表明，吉西他滨产生了大约 20% 的反应率，这将是我们预期的 H0。 通过 pembrolizumab 和 gemcitabine 的组合，我们希望将这一比率提高到 35%，这将是我们的 H1（绝对增加 15%），alpha 误差为 0.05，统计功效为 80%，我们需要包括该试验中有 53 名可评估患者。 第一阶段将包括 31 名可评估患者，如果至少有 7 名患者有反应，招募将继续包括 53 名可评估患者。 如果在 53 名患者中观察到 16 个或更多响应，则将拒绝 H0=20% 的原假设。

统计分析：

人口统计学和基线特征：标准描述性统计，例如均值、中值、范围和比例，将用于总结患者样本并估计感兴趣的参数。

安全性分析：AE 和严重不良事件 (SAE) 将在频率表中报告（总体和强度）。 安全性分析将在接受过至少一剂任何研究药物/药物治疗的人群中进行。

疗效分析：将在符合方案和意向治疗 (ITT) 人群中评估所有疗效终点。

生物标志物分析：生物标志物分析将是探索性和描述性的。 对于连续变量，将提供平均值、标准差、中值、最小值和最大值。 分类变量将按数字和比例进行总结。 将在所有参与研究的患者中使用可用样本评估生物标志物终点。

学习时间：

研究的结束日期是最后一位患者死亡的日期，或者有足够的数据来实现主要和次要目标并且所有患者都已结束研究治疗的日期，以先到者为准。

执行探索目标将独立于研究结束的日期。