Studie k hodnocení účinnosti a bezpečnosti pembrolizumabu a gemcitabinu u HER2-negativního ABC (PANGEA)

Design a léčba studie (pokračování):

Studie bude zahrnovat dvě kohorty pacientů: i) Triple Negativní a ii) Luminální A+B, s přibližným rozložením 1:1 mezi obě skupiny.

Vzhledem k tomu, že pembrolizumab v kombinaci s gemcitabinem nebyl dosud testován, bude provedeno testování bezpečné dávky nebo „zaběhnutá fáze“ s designem 6+6, ve kterém bude toxicita hodnocena v rámci prvního cyklu. Zpočátku bude do studie zařazeno 6 pacientů na dávkové hladině 0 (gemcitabin v dávce 1 250 mg/m2 jako IV infuze v den 1 a 8 každého 21denního cyklu a pembrolizumab v dávce 200 mg jako IV infuze dne 1. den každého 21denního cyklu):

• Pokud u ≤ 2 pacientů dojde k toxicitě limitující dávku (DLT), bude zahrnuto 6 dalších pacientů na aktuální úrovni dávky. Pokud bude potvrzeno, že tato dávka je bezpečná (≤ 3 pacienti, kteří prodělali DLT), bude to považováno za RP2D a bude použito u následujících vybraných pacientů.
• Pokud u ≥ 3 pacientů dojde u prvních 6 pacientů k DLT nebo u ≥ 4 během prvních 12 pacientů zahrnutých na dávkové hladině 0, deeskalace na dávkovou hladinu -1 (gemcitabin v dávce 1 000 mg/m2 jako IV infuze na den 1 a 8 každého 21denního cyklu a pembrolizumab v dávce 200 mg jako IV infuze v den 1 každého 21denního cyklu). V tomto případě bude zahrnuta skupina 12 dalších pacientů s hladinou dávky -1, pokud ≥ 4 prodělají DLT, bude tato kombinace považována za příliš toxickou a studie bude zastavena. Pokud ≤ 3 zažijí DLT s touto kombinací, bude to považováno za RP2D a bude použito u následujících rekrutovaných pacientů.

Zpočátku bude povoleno zařazení 3 pacientů současně. Tito 3 pacienti budou během prvního cyklu pečlivě sledováni, aby se pozoroval výskyt jakékoli DLT. V době, kdy tito 3 pacienti dokončí první cyklus, budou další 3 pacienti zařazeni jeden po druhém, dokud nebude dokončena první kohorta.

Pokud žádný z těchto 6 pacientů nemá DLT, budou moci být zařazeni až 4 pacienti z druhé kohorty 6 pacientů; budou postupovat stejným způsobem jako v první kohortě. Pokud má jeden z těchto pacientů z druhé kohorty DLT, bude zařazení do menších skupin (s maximálním počtem 4 pacientů s DLT) a stejným postupem jako v první kohortě 6 pacientů.

Interní komise bude pravidelně přezkoumávat bezpečnostní údaje, aby přijala rozhodnutí o zachování nebo snížení úrovně dávky. Tento interní výbor se bude skládat z hlavního výzkumníka, vědeckého ředitele španělské skupiny pro výzkum rakoviny prsu a statistika studie. Schůzky budou probíhat prostřednictvím telekonference, aby se tato rozhodnutí přijala co nejrychleji, jakmile poslední pacient dokončí první cyklus léčby. Další schůzky budou považovány za ad-hoc, kdykoli to bude nutné (tj. když se objeví nové DLT).

Pacienti zařazení do zaváděcí fáze ve stejné dávce než pacienti ve fázi II budou zvažováni pro analýzu fáze II.

Studovaný lék/medikace:

Způsobilí pacienti budou zařazeni a léčeni:

Pembrolizumab v dávce 200 mg ve formě intravenózní (IV) infuze v den 1 každého 21denního cyklu.

v kombinaci s gemcitabinem v dávce 1 250 mg/m2 nebo 1 000 mg/m2 (tato dávka bude v případě potřeby zkoumána v kombinaci s pembrolizumabem v úvodní průzkumné zaváděcí fázi) jako intravenózní (IV) infuze v den 1 a 8 z každého 21denního cyklu.

Léčba se bude opakovat v den 1 každého 21denního cyklu až do objektivní progrese onemocnění, klinické progrese (podle kritérií zkoušejícího), nepřijatelné toxicity, smrti nebo odvolání souhlasu, podle toho, co nastane dříve. Pacienti, kteří dokončí 24 měsíců nepřerušované léčby pembrolizumabem nebo 35 podání studijního léku, ukončí léčbu pembrolizumabem (ačkoli mohou pokračovat s gemcitabinem). Subjekty, které ukončí léčbu pembrolizumabem po 24 měsících, mohou mít nárok na až jeden rok další léčby pembrolizumabem, pokud po jejím ukončení progredují.

Bude provedena úvodní průzkumná zaváděcí fáze, aby se otestovala bezpečnost kombinace a stanovila se doporučená dávka II. fáze (RP2D) gemcitabinu v kombinaci s fixními dávkami pembrolizumabu.

Primární cíl:

• Zaběhnutá fáze: Stanovení doporučené dávky II. fáze (RP2D) gemcitabinu v kombinaci s fixními dávkami pembrolizumabu.
• Fáze II: Posoudit účinnost pembrolizumabu v kombinaci s gemcitabinem z hlediska míry objektivní odpovědi (ORR) u pacientů s HER2-negativní ABC.

Primární koncový bod:

• Run-in-phase: Určení míry výskytu toxicity limitující dávku (DLT) v rámci prvního cyklu kombinace.
• Fáze II: Míra objektivní odpovědi (ORR) je definována jako úplná odpověď (CR) plus částečná odpověď (PR) podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1.

Sekundární cíle:

Budou studovány následující sekundární cíle:

• Posoudit další měřítka účinnosti kombinace u pacientů zařazených do fáze II (včetně pacientů v zaváděcí fázi při stejné dávce jako ve fázi II).
• Stanovit bezpečnost a snášenlivost kombinace u všech pacientů zařazených do studie.

Sekundární koncové body:

Budou studovány následující sekundární koncové body:

• Účinnost:

  • Přežití bez progrese (PFS) hodnocené podle RECIST verze 1.1 zkoušejícím.
  • Míra klinického přínosu (CBR) definovaná jako úplná odpověď (CR) plus parciální odpověď (PR) plus stabilní onemocnění (SD) trvající ≥ 24 týdnů podle RECIST verze 1.1.
  • Délka odezvy (RD) hodnocená podle RECIST verze 1.1.
  • Celkové přežití (OS). Se zvláštním zájmem o dlouhodobé respondenty (tj. naživu a bez progrese onemocnění po 24 měsících studijní léčby).
• Bezpečnost bude hodnocena standardními klinickými a laboratorními testy (hematologie, chemie séra). Stupeň nežádoucích příhod (AE) bude definován NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) verze 4.0.

Průzkumné cíle:

Následující výzkumné cíle budou studovány u všech pacientů zařazených do studie, pokud není uvedeno jinak:

• Posoudit další měřítka účinnosti kombinace na základě kritérií imunitní (ir) odpovědi u pacientů zařazených do fáze II (včetně pacientů v zaváděcí fázi při stejné dávce jako ve fázi II).
• Hledání nádorových tkání a biomarkerů periferní krve klinické aktivity.
• Porovnat data biomarkerů od kohort zdravých dobrovolníků (pokud jsou k dispozici) s daty od pacientů zařazených do studie.

Průzkumné koncové body:

Budou studovány následující průzkumné koncové body:

• Účinnost:

  • ORR je definována jako kompletní odpověď související s imunitou (irCR) plus částečná odpověď související s imunitou (irPR) podle imunitně souvisejícího RECIST (irRECIST).
  • Přežití bez progrese (PFS) hodnocené podle irRECIST zkoušejícím.
  • Míra klinického přínosu (CBR) definovaná jako irCR plus irPR plus imunitně podmíněná stabilní nemoc (irSD) trvající ≥ 24 týdnů podle irRECIST.
  • Délka odezvy (RD) hodnocená podle irRECIST.
• Bude analyzována a korelována sada imunitních biomarkerů s vývojem onemocnění a účinností pembrolizumabu v kombinaci s gemcitabinem (ORR a další koncové body účinnosti: PFS, CBR a RD), přičemž zvláštní pozornost bude věnována dlouhodobě respondérům.
• Tento soubor imunitních biomarkerů bude porovnán s těmi od zdravých dobrovolníků (pokud jsou k dispozici).

Studijní populace:

Pacientky s HER2-negativním pokročilým karcinomem prsu.

Odůvodnění stanovení velikosti vzorku:

Bude použit Simonův minimax dvoustupňový design s možností předčasného zastavení z důvodu nedostatečné odezvy. Výsledky z předchozích studií ukázaly, že gemcitabin vyvolal míru odpovědi kolem 20 %, což bude naše očekávaná H0. U kombinace pembrolizumabu a gemcitabinu očekáváme zvýšení této míry na 35 %, což bude naše H1 (absolutní nárůst o 15 %), s chybou alfa 0,05 a statistickou mocností 80 %, budeme muset zahrnout 53 hodnotitelných pacientů v této studii. První fáze bude zahrnovat 31 hodnotitelných pacientů, pokud alespoň 7 poskytne odpověď, bude nábor nadále zahrnovat 53 hodnotitelných pacientů. Nulová hypotéza H0=20 % bude zamítnuta, pokud bude pozorováno 16 nebo více odpovědí u 53 pacientů.

Statistické analýzy:

Demografické a základní charakteristiky: Standardní popisné statistiky, jako je průměr, medián, rozsah a podíl, budou použity k shrnutí vzorku pacientů a k odhadu sledovaných parametrů.

Bezpečnostní analýzy: AEs a Serious Adverse Events (SAE) budou hlášeny v tabulkách četností (celkově a podle intenzity). Analýza bezpečnosti bude provedena v populaci, která dostala alespoň jednu dávku kteréhokoli ze studovaných léků/léků.

Analýzy účinnosti: Všechny koncové body účinnosti budou vyhodnoceny v populacích podle protokolu a záměru léčit (ITT).

Analýza biomarkerů: Analýza biomarkerů bude průzkumná a popisná. U spojitých proměnných bude uveden průměr, směrodatná odchylka, medián, minimální a maximální hodnoty. Kategoriální proměnné budou shrnuty čísly a proporcemi. Koncové body biomarkerů budou hodnoceny u všech pacientů zařazených do studie s dostupnými vzorky.

Délka studia:

Datum ukončení studie je datum úmrtí posledního pacienta nebo datum, kdy je dostatek dat k dosažení primárních a sekundárních cílů a kdy všichni pacienti ukončili léčbu ve studii, podle toho, co nastane dříve.

Plnění výzkumných cílů bude nezávislé na datu ukončení studie.