Studio per valutare l'efficacia e la sicurezza di Pembrolizumab e Gemcitabina nell'ABC HER2-negativo (PANGEA)

Disegno e trattamento dello studio (continuazione):

Lo studio includerà due coorti di pazienti: i) Triplo negativo e ii) Luminale A+B, con una distribuzione approssimativa 1:1 tra i due gruppi.

Verrà eseguito un test della dose di sicurezza o "run-in-phase", con un disegno 6+6, in cui la tossicità sarà valutata entro il primo ciclo, poiché pembrolizumab in combinazione con gemcitabina non è stato precedentemente testato. Inizialmente 6 pazienti saranno inclusi nello studio al livello di dose 0 (gemcitabina alla dose di 1.250 mg/m2 come infusione endovenosa nei giorni 1 e 8 di ciascun ciclo di 21 giorni e pembrolizumab alla dose di 200 mg come infusione endovenosa il giorno 1 di ogni ciclo di 21 giorni):

• Se ≤ 2 pazienti manifestano tossicità limitante la dose (DLT), verranno inclusi altri 6 pazienti al livello di dose corrente. Se c'è una conferma che questa dose è sicura (≤ 3 pazienti che presentano DLT), questa sarà considerata la RP2D e sarà utilizzata per i seguenti pazienti reclutati.
• Se ≥ 3 pazienti manifestano DLT entro i primi 6 pazienti, o ≥ 4 entro i primi 12 pazienti inclusi al livello di dose 0, un de-escalation al livello di dose -1 (gemcitabina alla dose di 1.000 mg/m2 come infusione endovenosa su giorno 1 e 8 di ogni ciclo di 21 giorni e pembrolizumab alla dose di 200 mg come infusione endovenosa il giorno 1 di ogni ciclo di 21 giorni). In questo caso, verrà incluso un gruppo di 12 pazienti aggiuntivi al livello di dose -1, se ≥ 4 manifestano DLT, questa combinazione sarà considerata troppo tossica e lo studio verrà interrotto. Se ≤ 3 sperimentano DLT con questa combinazione, questo sarà considerato RP2D e verrà utilizzato per i seguenti pazienti reclutati.

Inizialmente sarà consentito l'inclusione simultanea di 3 pazienti. Questi 3 pazienti saranno seguiti da vicino durante il primo ciclo per osservare l'insorgenza di qualsiasi DLT. Nel momento in cui questi 3 pazienti stanno completando il primo ciclo, i successivi 3 pazienti verranno inclusi uno per uno, fino al completamento della prima coorte.

Se nessuno di questi 6 pazienti ha una DLT, saranno ammessi fino a 4 pazienti per l'inclusione dalla seconda coorte di 6 pazienti; seguiranno la stessa procedura della prima coorte. Se uno di questi pazienti della seconda coorte ha una DLT, l'inclusione avverrà in gruppi più piccoli (con un numero massimo di 4 pazienti con DLT) e seguendo la stessa procedura della prima coorte di 6 pazienti.

Un comitato interno esaminerà periodicamente i dati sulla sicurezza al fine di prendere la decisione di mantenere o diminuire il livello di dose. Questo comitato interno sarà composto dal ricercatore capo, dal direttore scientifico del gruppo di ricerca sul cancro al seno spagnolo e dallo statistico dello studio. Gli incontri saranno svolti in teleconferenza per prendere queste decisioni il più rapidamente possibile una volta che l'ultimo paziente avrà terminato il primo ciclo di trattamento. Altre riunioni saranno considerate ad-hoc ogni volta che sarà necessario (cioè quando compaiono nuove DLT).

I pazienti inclusi nella fase run-in alla stessa dose di quella della fase II saranno presi in considerazione per l'analisi di fase II.

Farmaco/farmaco in studio:

I pazienti idonei saranno arruolati e trattati con:

Pembrolizumab alla dose di 200 mg come infusione endovenosa (IV) il giorno 1 di ciascun ciclo di 21 giorni.

in combinazione con Gemcitabina alla dose di 1.250 mg/m2 o 1.000 mg/m2 (questa dose sarà esplorata in combinazione con pembrolizumab nella fase iniziale esplorativa se necessario) come infusione endovenosa (IV) il giorno 1 e 8 di ogni ciclo di 21 giorni.

Il trattamento verrà ripetuto il giorno 1 di ciascun ciclo di 21 giorni fino a progressione obiettiva della malattia, progressione clinica (secondo i criteri dello sperimentatore), tossicità inaccettabile, decesso o revoca del consenso, a seconda di quale evento si verifichi per primo. I pazienti che completano 24 mesi di trattamento ininterrotto con pembrolizumab o 35 somministrazioni del farmaco in studio interromperanno il trattamento con pembrolizumab (sebbene possano continuare con gemcitabina). I soggetti che interrompono pembrolizumab dopo 24 mesi possono essere idonei per un massimo di un anno di ulteriore trattamento con pembrolizumab se progrediscono dopo averlo interrotto.

Verrà eseguita una fase iniziale esplorativa per testare la sicurezza della combinazione e determinare la dose raccomandata di fase II (RP2D) di gemcitabina in combinazione con dosi fisse di pembrolizumab.

Obiettivo primario:

• Run-in-phase: per determinare la dose raccomandata di fase II (RP2D) di gemcitabina in combinazione con dosi fisse di pembrolizumab.
• Fase II: valutare l'efficacia di pembrolizumab in combinazione con gemcitabina in termini di tasso di risposta obiettiva (ORR) in pazienti con ABC HER2-negativo.

Endpoint primario:

• Run-in-phase: per determinare il tasso di incidenza della tossicità limitante la dose (DLT) entro il primo ciclo della combinazione.
• Fase II: il tasso di risposta obiettiva (ORR) è definito come risposta completa (CR) più risposta parziale (PR) secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1.

Obiettivi secondari:

Saranno studiati i seguenti obiettivi secondari:

• Valutare altre misure di efficacia dell'associazione nei pazienti inclusi nella fase II (compresi quelli nella fase run-in alla stessa dose che nella fase II).
• Determinare la sicurezza e la tollerabilità della combinazione in tutti i pazienti inclusi nello studio.

End point secondari:

Saranno studiati i seguenti endpoint secondari:

• Efficacia:

  • Sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata secondo RECIST versione 1.1 dallo sperimentatore.
  • Tasso di beneficio clinico (CBR) definito come risposta completa (CR) più risposta parziale (PR) più malattia stabile (SD) di durata ≥ 24 settimane secondo RECIST versione 1.1.
  • Durata della risposta (RD) valutata secondo RECIST versione 1.1.
  • Sopravvivenza globale (OS). Con particolare interesse per i soccorritori a lungo termine (ad es. vivo e senza progressione della malattia dopo 24 mesi di trattamento in studio).
• La sicurezza sarà valutata mediante test clinici e di laboratorio standard (ematologia, chimica del siero). Il grado di eventi avversi (AE) sarà definito dal NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) versione 4.0.

Obiettivi esplorativi:

I seguenti obiettivi esplorativi saranno studiati in tutti i pazienti inclusi nello studio se non diversamente specificato:

• Valutare altre misure di efficacia dell'associazione basate sui criteri di risposta immuno-correlata (ir) nei pazienti inclusi nella fase II (compresi quelli nella fase run-in alla stessa dose che nella fase II).
• Ricercare biomarcatori di attività clinica nel tessuto tumorale e nel sangue periferico.
• Confrontare i dati sui biomarcatori di coorti di volontari sani (se disponibili) con i dati dei pazienti inclusi nello studio.

Punti finali esplorativi:

Saranno studiati i seguenti punti finali esplorativi:

• Efficacia:

  • L'ORR è definito come risposta completa immuno-correlata (irCR) più risposta parziale immuno-correlata (irPR) secondo RECIST immuno-correlato (irRECIST).
  • Sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata secondo irRECIST dallo sperimentatore.
  • Tasso di beneficio clinico (CBR) definito come irCR più irPR più malattia stabile immuno-correlata (irSD) di durata ≥ 24 settimane secondo irRECIST.
  • Durata della risposta (RD) valutata secondo irRECIST.
• Una serie di biomarcatori immunitari sarà analizzata e correlata con l'evoluzione della malattia e l'efficacia di pembrolizumab in combinazione con gemcitabina (ORR e altri endpoint di efficacia: PFS, CBR e RD), prestando particolare attenzione ai responder a lungo termine.
• Questo set di biomarcatori immunitari verrà confrontato con quelli di volontari sani (se disponibili).

Popolazione studiata:

Pazienti con carcinoma mammario avanzato HER2-negativo.

Giustificazione della determinazione della dimensione del campione:

Verrà impiegato un design minimax a due stadi di Simon con la possibilità di fermarsi in anticipo a causa della mancanza di risposta. I risultati di studi precedenti hanno mostrato che la gemcitabina ha prodotto un tasso di risposta di circa il 20%, questo sarà il nostro H0 atteso. Con la combinazione di pembrolizumab e gemcitabina, prevediamo di aumentare questo tasso al 35% di quello che sarà il nostro H1 (un aumento assoluto del 15%), con un errore alfa di 0,05 e una potenza statistica dell'80%, dovremo includere 53 pazienti valutabili in questo studio. La prima fase includerà 31 pazienti valutabili, se almeno 7 presenteranno una risposta, il reclutamento continuerà a includere i 53 pazienti valutabili. L'ipotesi nulla di H0=20% verrà respinta se si osservano 16 o più risposte in 53 pazienti.

Analisi statistiche:

Dati demografici e caratteristiche di base: statistiche descrittive standard, come la media, la mediana, l'intervallo e la proporzione, verranno utilizzate per riassumere il campione di pazienti e per stimare i parametri di interesse.

Analisi di sicurezza: gli eventi avversi gravi e gli eventi avversi gravi (SAE) saranno riportati nelle tabelle di frequenza (complessiva e per intensità). L'analisi di sicurezza verrà eseguita nella popolazione che ha ricevuto almeno una dose di uno qualsiasi dei farmaci/farmaci in studio.

Analisi di efficacia: tutti gli endpoint di efficacia saranno valutati nelle popolazioni Per-protocol e Intent to treat (ITT).

Analisi dei biomarcatori: l'analisi dei biomarcatori sarà esplorativa e descrittiva. Per le variabili continue verranno forniti i valori di media, deviazione standard, mediana, minimo e massimo. Le variabili categoriali saranno riassunte da numeri e proporzioni. Gli endpoint dei biomarcatori saranno valutati in tutti i pazienti arruolati nello studio con campioni disponibili.

Durata dello studio:

La data di fine dello studio è la data del decesso dell'ultimo paziente o la data in cui sono disponibili dati sufficienti per raggiungere gli obiettivi primari e secondari e tutti i pazienti hanno terminato il trattamento in studio, a seconda di quale evento si verifichi per primo.

L'esecuzione degli obiettivi esplorativi sarà indipendente dalla data di fine dello studio.