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Essai pour évaluer l'efficacité et l'innocuité du pembrolizumab et de la gemcitabine dans l'ABC HER2 négatif (PANGEA)

3 mars 2023 mis à jour par: Spanish Breast Cancer Research Group

Un essai multicentrique de phase II pour évaluer l'efficacité et l'innocuité du pembrolizumab et de la gemcitabine chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé (ABC) HER2 négatif "PANGEA-Breast"

Conception et traitement de l'étude :

Il s'agit d'un essai multicentrique de phase II, avec une première phase exploratoire de run-in, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité du pembrolizumab en association avec la gemcitabine chez des patients atteints d'ABC HER2 négatif ayant précédemment reçu des anthracyclines et des taxanes (sauf contre-indication clinique). Chez les patientes positives aux récepteurs hormonaux, un traitement préalable avec 2 ou plusieurs lignes d'hormonothérapie sera également nécessaire. Les patients doivent avoir au moins une lésion mesurable qui peut être évaluée avec précision au départ et se prêter à une évaluation répétée par TDM, IRM ou radiographie planifiée. Environ 53 patients (jusqu'à un maximum de 65 patients en fonction des résultats de la phase de run-in) seront inclus dans cet essai.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Conception et traitement de l'étude (suite) :

L'étude comprendra deux cohortes de patients : i) Triple Négatif et ii) Luminal A+B, avec une distribution approximative de 1:1 entre les deux groupes.

Un test de dose de sécurité ou "run-in-phase", avec un design 6+6, dans lequel la toxicité sera évaluée au cours du premier cycle, sera effectué car le pembrolizumab en association avec la gemcitabine n'a pas été testé auparavant. Initialement 6 patients seront inclus dans l'étude au niveau de dose 0 (gemcitabine à la dose de 1 250 mg/m2 en perfusion IV aux jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours et pembrolizumab à la dose de 200 mg en perfusion IV le jour 1 de chaque cycle de 21 jours) :

  • Si ≤ 2 patients présentent une toxicité limitant la dose (DLT), 6 patients supplémentaires seront inclus au niveau de dose actuel. S'il y a une confirmation que cette dose est sûre (≤ 3 patients souffrant de DLT), cela sera considéré comme le RP2D et il sera utilisé pour les patients recrutés suivants.
  • Si ≥ 3 patients présentent une DLT parmi les 6 premiers patients, ou ≥ 4 parmi les 12 premiers patients inclus au palier de dose 0, une désescalade au palier de dose -1 (gemcitabine à la dose de 1 000 mg/m2 en perfusion IV le jour 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours et pembrolizumab à la dose de 200 mg en perfusion IV le jour 1 de chaque cycle de 21 jours) seront réalisées. Dans ce cas, un groupe de 12 patients supplémentaires sera inclus au niveau de dose -1, si ≥ 4 subissent une DLT, cette combinaison sera considérée comme trop toxique et l'étude sera arrêtée. Si ≤ 3 expérimentent la DLT avec cette combinaison, celle-ci sera considérée comme la RP2D et sera utilisée pour les patients recrutés suivants.

Dans un premier temps, 3 patients pourront être inclus simultanément. Ces 3 patients seront suivis de près pendant le premier cycle pour observer la survenue d'un éventuel DLT. Au moment où ces 3 patients terminent le premier cycle, les 3 patients suivants seront inclus un par un, jusqu'à ce que la première cohorte soit complète.

Si aucun de ces 6 patients n'a de DLT, jusqu'à 4 patients pourront être inclus dans la deuxième cohorte de 6 patients ; ils suivront la même procédure que dans la première cohorte. Si l'un de ces patients de la deuxième cohorte a un DLT, l'inclusion se fera dans des groupes plus petits (avec un nombre maximum de 4 patients avec DLT) et suivant la même procédure que dans la première cohorte de 6 patients.

Un comité interne examinera périodiquement les données de sécurité afin de prendre la décision de maintenir ou de diminuer le niveau de dose. Ce comité interne sera composé de l'investigateur principal, du directeur scientifique du groupe espagnol de recherche sur le cancer du sein et du statisticien de l'étude. Les réunions seront effectuées par téléconférence pour prendre ces décisions le plus rapidement possible une fois que le dernier patient aura terminé le premier cycle de traitement. D'autres réunions seront considérées comme ad hoc chaque fois que nécessaire (c'est-à-dire lorsque de nouveaux DLT apparaissent).

Les patients inclus dans la phase de run-in à la même dose que celle de la phase II seront pris en compte pour l'analyse de phase II.

Médicament à l'étude :

Les patients éligibles seront inscrits et traités avec :

Pembrolizumab à la dose de 200 mg en perfusion intraveineuse (IV) au jour 1 de chaque cycle de 21 jours.

en association avec la Gemcitabine à la dose de 1250mg/m2 ou 1000mg/m2 (cette dose sera explorée en association avec le pembrolizumab dans la phase initiale exploratoire de run-in si nécessaire) en perfusion intraveineuse (IV) le jour 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours.

Le traitement sera répété le jour 1 de chaque cycle de 21 jours jusqu'à progression objective de la maladie, progression clinique (selon les critères de l'investigateur), toxicité inacceptable, décès ou retrait du consentement, selon la première éventualité. Les patients qui terminent 24 mois de traitement ininterrompu par pembrolizumab ou 35 administrations du médicament à l'étude arrêteront le traitement par pembrolizumab (mais pourront continuer avec la gemcitabine). Les sujets qui arrêtent le pembrolizumab après 24 mois peuvent être éligibles jusqu'à un an de traitement supplémentaire par le pembrolizumab s'ils progressent après l'avoir arrêté.

Une première phase exploratoire de rodage sera effectuée pour tester la sécurité de l'association et déterminer la dose recommandée de phase II (RP2D) de gemcitabine en association avec des doses fixes de pembrolizumab.

Objectif principal:

  • Run-in-phase : Pour déterminer la dose recommandée de phase II (RP2D) de gemcitabine en association avec des doses fixes de pembrolizumab.
  • Phase II : Évaluer l'efficacité du pembrolizumab en association avec la gemcitabine en termes de taux de réponse objective (ORR) chez les patients atteints d'ABC HER2 négatif.

Critère principal :

  • Phase de rodage : pour déterminer le taux d'incidence de la toxicité limitant la dose (DLT) au cours du premier cycle de l'association.
  • Phase II : le taux de réponse objective (ORR) est défini comme une réponse complète (CR) plus une réponse partielle (PR) selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1.

Objectifs secondaires :

Les objectifs secondaires suivants seront étudiés :

  • Évaluer d'autres mesures d'efficacité de l'association chez les patients inclus dans la phase II (y compris ceux en phase de run-in à la même dose qu'en phase II).
  • Déterminer l'innocuité et la tolérabilité de l'association chez tous les patients inclus dans l'étude.

Critères d'évaluation secondaires :

Les critères secondaires suivants seront étudiés :

  • Efficacité:

    • Survie sans progression (PFS) évaluée selon RECIST version 1.1 par l'investigateur.
    • Taux de bénéfice clinique (CBR) défini comme une réponse complète (RC) plus une réponse partielle (PR) plus une maladie stable (SD) d'une durée ≥ 24 semaines selon RECIST version 1.1.
    • Durée de réponse (RD) évaluée selon RECIST version 1.1.
    • Survie globale (SG). Avec un intérêt particulier pour les intervenants à long terme (c.-à-d. vivant et sans progression de la maladie après 24 mois de traitement à l'étude).
  • La sécurité sera évaluée par des tests cliniques et de laboratoire standard (hématologie, chimie sérique). Le grade des événements indésirables (EI) sera défini par la version 4.0 du NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events).

Objectifs exploratoires :

Les objectifs exploratoires suivants seront étudiés chez tous les patients inclus dans l'étude, sauf indication contraire :

  • Évaluer d'autres mesures d'efficacité de l'association sur la base des critères de réponse immunitaire (ir) chez les patients inclus dans la phase II (y compris ceux en phase de pré-traitement à la même dose que dans la phase II).
  • Rechercher des tissus tumoraux et des biomarqueurs sanguins périphériques de l'activité clinique.
  • Comparer les données de biomarqueurs de cohortes de volontaires sains (si disponibles) avec les données de patients inclus dans l'étude.

Points finaux exploratoires :

Les points finaux exploratoires suivants seront étudiés :

  • Efficacité:

    • L'ORR est défini comme une réponse complète liée au système immunitaire (irCR) plus une réponse partielle liée au système immunitaire (irPR) selon le RECIST lié au système immunitaire (irRECIST).
    • Survie sans progression (SSP) évaluée selon irRECIST par l'investigateur.
    • Taux de bénéfice clinique (CBR) défini comme irCR plus irPR plus maladie stable liée au système immunitaire (irSD) d'une durée ≥ 24 semaines selon irRECIST.
    • Durée de réponse (DR) évaluée selon irRECIST.
  • Un ensemble de biomarqueurs immunitaires sera analysé et corrélé à l'évolution de la maladie et à l'efficacité du pembrolizumab en association avec la gemcitabine (ORR et autres paramètres d'efficacité : PFS, CBR et RD), en accordant une attention particulière aux répondeurs à long terme.
  • Cet ensemble de biomarqueurs immunitaires sera comparé à ceux de volontaires sains (si disponibles).

Population étudiée :

Patientes atteintes d'un cancer du sein avancé HER2 négatif.

Justification de la détermination de la taille de l'échantillon :

Une conception à deux étages minimax de Simon sera utilisée avec la possibilité d'arrêter tôt en raison d'un manque de réponse. Les résultats d'études précédentes ont montré que la gemcitabine produisait un taux de réponse d'environ 20 %, ce sera notre H0 attendu. Avec l'association du pembrolizumab et de la gemcitabine, nous prévoyons d'augmenter ce taux à 35% ce qui sera notre H1 (soit une augmentation absolue de 15%), avec une erreur alpha de 0,05 et une puissance statistique de 80%, il faudra inclure 53 patients évaluables dans cet essai. La première étape comprendra 31 patients évaluables, si au moins 7 présentent une réponse, le recrutement se poursuivra pour inclure les 53 patients évaluables. L'hypothèse nulle de H0=20% sera rejetée si 16 réponses ou plus sont observées chez 53 patients.

Analyses statistiques:

Démographie et caractéristiques de base : des statistiques descriptives standard, telles que la moyenne, la médiane, la plage et la proportion, seront utilisées pour résumer l'échantillon de patients et estimer les paramètres d'intérêt.

Analyses d'innocuité : les EI et les événements indésirables graves (EIG) seront signalés dans des tableaux de fréquence (globalement et par intensité). L'analyse de l'innocuité sera effectuée dans la population ayant reçu au moins une dose de l'un des médicaments/médicaments à l'étude.

Analyses d'efficacité : Tous les paramètres d'efficacité seront évalués dans les populations selon le protocole et en intention de traiter (ITT).

Analyse des biomarqueurs : L'analyse des biomarqueurs sera exploratoire et descriptive. Pour les variables continues, la moyenne, l'écart type, la médiane, les valeurs minimales et maximales seront fournies. Les variables catégorielles seront résumées par des nombres et des proportions. Les critères d'évaluation des biomarqueurs seront évalués chez tous les patients inscrits à l'étude avec les échantillons disponibles.

Durée de l'étude :

La date de fin de l'étude est la date du décès du dernier patient ou la date à laquelle il existe suffisamment de données pour atteindre les objectifs primaires et secondaires et où tous les patients ont terminé le traitement à l'étude, selon la première éventualité.

La réalisation des objectifs exploratoires sera indépendante de la date de fin de l'étude.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

36

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Espagne
      • A Coruña, Espagne, 15009
        • Centro Oncologico de Galicia
      • Madrid, Espagne, 28034
        • Hospital Universitario Ramon Y Cajal
      • Madrid, Espagne, 28040
        • Hospital Clinico Universitario San Carlos
      • Sevilla, Espagne, 41009
        • Hospital Universitario Virgen De La Macarena
      • Zaragoza, Espagne, 50009
        • Hospital Clínico Universitario de Zaragoza "Lozano Blesa"
    • Barcelona
      • Badalona, Barcelona, Espagne, 08916
        • Institut Català d'Oncologia. Hospital Universitario Germans Trias i Pujol
    • Canarias
      • La Laguna, Canarias, Espagne, 38320
        • Hospital Universitario de Canarias
    • Murcia
      • El Palmar, Murcia, Espagne, 30120
        • Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca
    • Navarra
      • Pamplona, Navarra, Espagne, 31008
        • Clinica Universitaria de Navarra

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Femelle

La description

Critère d'intégration:

  1. Le patient a signé et daté le document de consentement éclairé et celui-ci a été obtenu avant de procéder à toute procédure spécifique à l'étude.
  2. Femme ≥ 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.
  3. Confirmation histologique/cytologique du cancer du sein avec des signes de maladie avancée, ne pouvant pas être réséquée ou radiothérapique à visée curative.

  4. Maladie luminale A, luminale B (HER2-négative) ou triple négative documentée par immunohistochimie (IHQ) et/ou hybridation in situ (FISH/CISH/SISH) basée sur des tests locaux sur la biopsie tumorale la plus récente définie comme suit :

    Luminal A : tumeur avec statut positif pour les récepteurs aux œstrogènes (ER) (≥ 1 % des cellules tumorales avec expression de ER) et statut HER2 négatif (score IHQ 0/1+ ou négatif par hybridation in situ définie comme une sonde de numération HER2/chromosome 17 (CEP17) ratio < 2 ou pour l'évaluation d'une seule sonde, un nombre de copies HER2 < 4) et un récepteur de la progestérone (PgR) élevé (≥ 20 % des cellules tumorales avec expression de PgR) et un Ki67 faible (< 14 %).

    Luminal B (HER2-négatif) : tumeur de statut ER positif (≥1% de cellules tumorales avec expression de ER) et de statut HER2-négatif (score IHQ 0/1+ ou négatif par hybridation in situ défini comme un ratio HER2/CEP17 < 2 ou pour l'évaluation par sonde unique, un nombre de copies HER2 < 4) et un PgR faible ou négatif (< 20 % des cellules tumorales avec expression de PgR) et/ou un Ki67 élevé (≥ 14 %).

    Triple négatif : tumeur à statut négatif en récepteurs hormonaux (<1% des cellules tumorales avec expression ER et PgR) et statut HER2 négatif (score IHQ 0/1+ ou négatif par hybridation in situ défini par un ratio HER2/CEP17 < 2 ou pour une évaluation à sonde unique, un nombre de copies HER2 < 4).

  5. Avoir au moins une lésion unidimensionnelle mesurable par RECIST 1.1.
  6. Le patient accepte le prélèvement d'un échantillon de tumeur métastatique (biopsie) au moment de l'inclusion et à la progression (si possible).
  7. Avoir un statut de performance de 0, 1 ou 2 sur l'échelle de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

  8. Démontrer une fonction organique adéquate comme suit (tous les laboratoires de dépistage doivent être effectués dans les 7 jours suivant le début du traitement de l'étude) :

    Moelle osseuse:

    Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/mm3 (1,5 x 109/l) Plaquettes ≥ 100 000/mm3 (100 x 109/l) Hémoglobine ≥ 9 g/dl ou ≥ 5,6 mmol/l sans transfusion ni dépendance à l'érythropoïétine (EPO) (dans les 7 jours suivant évaluation)

    Hépatique:

    Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) Phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LSN Aspartate aminotransférase (AST) (SGOT) et alanine aminotransférase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 x LSN ou ≤ 5 x LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques Albumine ≥ 2,5 g/dl

    Rénal:

    Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min pour les patients ayant des taux de créatinine > 1,5 x LSN

    Coagulation:

    Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 x LSN sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.

    Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 x LSN sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant tant que le TP ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.

  9. Traitement antérieur par anthracyclines et taxanes (sauf contre-indication clinique) et au moins deux lignes antérieures d'hormonothérapie dans la maladie à récepteurs hormonaux positifs.
  10. Au moins 3 mois d'espérance de vie.
  11. La patiente en âge de procréer doit avoir une urine ou une grossesse sérique négative dans les 72 heures précédant la réception de la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.

  12. Patients en âge de procréer (voir rubrique 4.4. pour la définition) doivent être disposés à utiliser une méthode de contraception adéquate, comme indiqué à la section 4.4. - Contraception, pendant la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

    Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet.

  13. Volonté et capacité à se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude.

Critère d'exclusion:

  1. Maladie HER2 positive par immunohistochimie ou hybridation in situ (FISH-SISH-CISH).
  2. Le patient participe actuellement ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
  3. A eu un anticorps monoclonal anticancéreux (mAb) antérieur dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.

  4. A déjà subi une chimiothérapie, une thérapie ciblée à petites molécules ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré.

    • Remarque : Les patients atteints de neuropathie ≤ grade 2 font exception à ce critère et peuvent être éligibles pour l'étude.
    • Remarque : Si le patient a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement.
  5. A déjà reçu un traitement avec un agent anti-mort programmée-1 (PD), anti-PD-L1 ou anti-PD-L2.

  6. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude.

    o Remarque : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.

  7. Présente une hypersensibilité au pembrolizumab, à la gemcitabine ou à l'un de leurs excipients.
  8. A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les patients présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tous les symptômes neurologiques soient revenus à la ligne de base), n'aient aucune preuve de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique.
  9. A reçu un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
  10. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
  11. A une malignité actuelle ou antérieure au cours des 5 années précédentes (autre que le cancer du sein ou un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité).
  12. A des antécédents de pneumonie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou une pneumonie actuelle.
  13. A une infection active nécessitant un traitement systémique.
  14. A des antécédents connus de bacille de la tuberculose (TB) actif ou de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2) ou d'une hépatite B active connue (par exemple, HBsAg réactif) ou de l'hépatite C (par exemple, virus de l'hépatite C (VHC) ARN [qualitatif] est détecté).
  15. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du patient pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du patient à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
  16. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
  17. La patiente est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de référence jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Bras unique

Les patients éligibles seront recrutés et traités par Pembrolizumab (P) à une dose de 200 mg en perfusion intraveineuse (IV) le jour 1 de chaque cycle de 21 jours en association avec la Gemcitabine (G) à une dose de 1 250 mg/m2 ou 1 000 mg/m2 (cette dose sera explorée en association avec P dans la phase initiale de run-in exploratoire si nécessaire) en perfusion IV aux jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours.

Le traitement sera répété le jour 1 de chaque cycle de 21 jours jusqu'à progression objective de la maladie, progression clinique (selon les critères de l'investigateur), toxicité inacceptable, décès ou retrait du consentement, selon la première éventualité. Une première phase exploratoire de rodage sera effectuée pour tester l'innocuité de la combinaison et déterminer la dose recommandée de phase II (RP2D) de G en combinaison avec des doses fixes de P.
Médicament: Pembrolizumab
Pembrolizumab à la dose de 200 mg en perfusion intraveineuse (IV) de 30 minutes le jour 1 de chaque cycle de 21 jours. Le traitement sera répété le jour 1 de chaque cycle de 21 jours jusqu'à progression objective de la maladie, progression clinique (selon les critères de l'investigateur), toxicité inacceptable, décès ou retrait du consentement, selon la première éventualité. Les patients qui terminent 24 mois de traitement ininterrompu par pembrolizumab ou 35 administrations du médicament à l'étude arrêteront le traitement par pembrolizumab (mais pourront continuer avec la gemcitabine). Les sujets qui arrêtent le pembrolizumab après 24 mois peuvent être éligibles jusqu'à un an de traitement supplémentaire par le pembrolizumab s'ils progressent après l'avoir arrêté.
Autres noms:
  • Keytruda
Médicament: Gemcitabine
Gemcitabine à une dose de 1 250 mg/m2 en perfusion intraveineuse (IV) de 60 minutes aux jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Le traitement sera répété le jour 1 de chaque cycle de 21 jours jusqu'à progression objective de la maladie, progression clinique (selon les critères de l'investigateur), toxicité inacceptable, décès ou retrait du consentement, selon la première éventualité.
Autres noms:
  • Gemzar

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants présentant une toxicité limitant la dose (DLT) au cours du premier cycle
Délai: Jusqu'au cycle 1
La DLT a été définie comme la survenue de l'un des événements indésirables (EI) suivants ou d'une valeur de laboratoire anormale (classée selon les critères de terminologie communs du NCI pour les AE (CTCAE) version 4.0), évaluée comme étant possiblement, probablement ou définitivement liée au médicament à l'étude/ médicaments, survenant au cours du premier cycle de traitement à l'étude : toute thrombocytopénie ou neutropénie de grade 4 durant > 7 jours ; épisclérite, uvéite ou iritis de grade 2 ou plus, toute toxicité de grade 4, toute toxicité de grade 3 À L'EXCEPTION : nausées, vomissements ou diarrhée contrôlés par une intervention médicale dans les 72 heures, éruption cutanée de grade 3 en l'absence de desquamation, aucune atteinte des muqueuses, ne nécessite pas de stéroïdes et passe au grade 1 à la prochaine dose programmée de pembrolizumab, élévation transitoire de l'aspartate transaminase (AST) ou de l'alanine transaminase (ALT) de grade 3, définie comme pas plus de 3 jours avec ou sans utilisation de stéroïdes, arrêt ou retard de plus de 2 semaines de tout médicament à l'étude en raison d'un EI lié au traitement.
Jusqu'au cycle 1
Dose recommandée de phase II (RP2D) de gemcitabine en association avec le pembrolizumab
Délai: Jusqu'au cycle 1
Le RP2D a été décidé par le comité interne en tenant compte des informations obtenues dans l'étude et sur la base du nombre de DLT.
Jusqu'au cycle 1
Taux de réponse objective (ORR)
Délai: Grâce au traitement de l'étude et à une moyenne de 3 mois
La réponse tumorale a été évaluée à l'aide des critères d'évaluation de la réponse dans les critères des tumeurs solides (RECIST 1.1). L'ORR est défini comme le pourcentage de patients avec une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (RP) parmi les patients de la population d'efficacité. Selon RECIST, la RC est définie comme la disparition de toutes les lésions cibles ; La RP est définie comme une diminution >=30 % de la somme du diamètre le plus long des lésions cibles.
Grâce au traitement de l'étude et à une moyenne de 3 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Survie sans progression (PFS)
Délai: Grâce au traitement de l'étude et à une moyenne de 3 mois
La réponse tumorale a été évaluée à l'aide des critères d'évaluation de la réponse dans les critères des tumeurs solides (RECIST 1.1). La SSP est définie comme le temps écoulé entre l'inscription et la première progression documentée de la maladie (MP) ou le décès, quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité. La MP est définie à l'aide de RECIST, comme une augmentation de 20 % de la somme du diamètre le plus long des lésions cibles, ou une augmentation mesurable d'une lésion non cible, ou l'apparition de nouvelles lésions
Grâce au traitement de l'étude et à une moyenne de 3 mois
Taux de bénéfice clinique (CBR)
Délai: Grâce au traitement de l'étude et à une moyenne de 3 mois
La réponse tumorale a été évaluée à l'aide des critères RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Criteria). Le CBR a été défini comme le pourcentage de patients avec une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (PR) plus une maladie stable (SD) sur la population d'efficacité. Selon RECIST, la RC est définie comme la disparition de toutes les lésions cibles ; PR est défini comme une diminution >=30 % de la somme du diamètre le plus long des lésions cibles ; SD est défini comme un échec à répondre aux critères de RC ou de RP en l'absence de maladie évolutive. Réponse globale (OR) = RC + RP.
Grâce au traitement de l'étude et à une moyenne de 3 mois
Taux de bénéfice clinique (CBR) au moins 24 semaines
Délai: 24 semaines
La réponse tumorale a été évaluée à l'aide des critères RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Criteria). Le CBR a été défini comme le pourcentage de patients avec une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (RP) plus une maladie stable (SD) durant au moins 24 mois sur la population d'efficacité. Selon RECIST, la RC est définie comme la disparition de toutes les lésions cibles ; PR est défini comme une diminution >=30 % de la somme du diamètre le plus long des lésions cibles ; SD est défini comme un échec à répondre aux critères de RC ou de RP en l'absence de maladie évolutive durant au moins 24 mois. Réponse globale (OR) = RC + RP.
24 semaines
Durée de réponse (DR)
Délai: Grâce au traitement de l'étude et à une moyenne de 3 mois
La réponse tumorale a été évaluée à l'aide des critères RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Criteria). La RD a été définie comme le temps écoulé entre la première documentation de la réponse tumorale objective (réponse complète (RC) ou réponse partielle (RP)) à la première maladie évolutive documentée (MP) ou au décès dû à une cause quelconque, selon la première éventualité. Selon RECIST, la RC est définie comme la disparition de toutes les lésions cibles ; PR est défini comme une diminution >=30 % de la somme du diamètre le plus long des lésions cibles ; La MP est définie comme une augmentation de 20 % de la somme du diamètre le plus long des lésions cibles, ou une augmentation mesurable d'une lésion non cible, ou l'apparition de nouvelles lésions
Grâce au traitement de l'étude et à une moyenne de 3 mois
Survie globale (OS)
Délai: Jusqu'à 2 ans
La SG est définie comme le temps écoulé entre la date d'inscription et la date du décès, quelle qu'en soit la cause.
Jusqu'à 2 ans
Le nombre de participants qui ont subi des événements indésirables (EI) liés au traitement de l'étude
Délai: Grâce au traitement de l'étude et à une moyenne de 3 mois
Des évaluations de l'innocuité ont été effectuées au départ et pendant l'étude : évaluations des signes vitaux (tension artérielle, pouls et température corporelle), évaluations en laboratoire (hémoglobine, numération plaquettaire, globules blancs (GB), numération absolue des neutrophiles (ANC) et numération lymphocytaire absolue ( ALC), albumine, phosphatase alcaline, alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST), bilirubine totale, créatinine sérique, clairance de la créatinine (pour les patients avec des taux de créatinine > 1,5 x LSN), glucose et urée, rapport international normalisé (INR) / Temps de prothrombine (PT) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT), triiodothyronine totale ou libre (T3 ou FT3), thyroxine libre (FT4) et Thyroid-stimulating hormone (TSH)) et analyse d'urine. Un électrocardiogramme (ECG) standard à 12 dérivations était obligatoire. Les EI ont été classés selon la version 4.03 du NCI-CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events).
Grâce au traitement de l'étude et à une moyenne de 3 mois
Taux de réponse objective liée au système immunitaire (irORR)
Délai: Grâce au traitement de l'étude et à une moyenne de 3 mois
La réponse tumorale a été évaluée à l'aide des critères d'évaluation de la réponse liée à l'immunité dans les critères des tumeurs solides (irRECIST v 1.0). irORR est défini comme le pourcentage de patients avec une réponse complète d'origine immunitaire (irCR) ou une réponse partielle d'origine immunitaire (irPR) parmi les patients de la population d'efficacité. Selon irRECIST, l'irCR est défini comme la disparition de toutes les lésions mesurables et non mesurables, et les ganglions lymphatiques doivent diminuer à < 10 mm dans le petit axe ; irPR est défini comme une diminution >= 30 % de la charge tumorale totale mesurée par rapport à la ligne de base ; Réponse globale liée au système immunitaire (irOR) = irCR + irPR.
Grâce au traitement de l'étude et à une moyenne de 3 mois
Survie sans progression liée au système immunitaire (irPFS)
Délai: Grâce au traitement de l'étude et à une moyenne de 3 mois
La réponse tumorale a été évaluée à l'aide des critères d'évaluation de la réponse liée à l'immunité dans les critères des tumeurs solides (irRECIST v 1.0). L'irPFS a été définie comme le temps écoulé entre l'inscription et la première maladie évolutive (MP) documentée ou le décès, quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité. La MP est définie par irRECIST, comme une augmentation de 20 % et une augmentation absolue minimale de 5 mm de la charge tumorale totale mesurée par rapport au nadir, ou une augmentation mesurable d'une lésion non cible, ou l'apparition de nouvelles lésions.
Grâce au traitement de l'étude et à une moyenne de 3 mois
Taux de bénéfice clinique lié au système immunitaire (irCBR)
Délai: Grâce au traitement de l'étude et à une moyenne de 3 mois
La réponse tumorale a été évaluée à l'aide des critères d'évaluation de la réponse liée à l'immunité dans les critères des tumeurs solides (irRECIST v 1.0). L'irCBR a été définie comme le pourcentage de patients présentant une réponse complète liée au système immunitaire (rCR) ou une réponse partielle liée au système immunitaire (rPR) plus une maladie stable liée au système immunitaire (irSD) par rapport à la population d'efficacité. Selon irRECIST, l'irCR est défini comme la disparition de toutes les lésions mesurables et non mesurables, et les ganglions lymphatiques doivent diminuer à < 10 mm dans le petit axe ; irPR est défini comme une diminution >= 30 % de la charge tumorale totale mesurée par rapport à la ligne de base ; L'irSD est défini comme un échec à répondre aux critères de l'irCR ou de l'irPR en l'absence de maladie évolutive.
Grâce au traitement de l'étude et à une moyenne de 3 mois
Taux de bénéfice clinique lié au système immunitaire (irCBR) au moins 24 semaines
Délai: Grâce au traitement de l'étude et à une moyenne de 3 mois
La réponse tumorale a été évaluée à l'aide des critères d'évaluation de la réponse liée à l'immunité dans les critères des tumeurs solides (irRECIST v 1.0). L'irCBR a été définie comme le pourcentage de patients présentant une réponse complète liée au système immunitaire (rCR) ou une réponse partielle liée au système immunitaire (rPR) plus une maladie stable liée au système immunitaire (irSD) d'une durée d'au moins 24 mois par rapport à la population d'efficacité. Selon irRECIST, l'irCR est défini comme la disparition de toutes les lésions mesurables et non mesurables, et les ganglions lymphatiques doivent diminuer à < 10 mm dans le petit axe ; irPR est défini comme une diminution >= 30 % de la charge tumorale totale mesurée par rapport à la ligne de base ; L'irSD est défini comme un échec à répondre aux critères de l'irCR ou de l'irPR en l'absence de progression de la maladie pendant au moins 24 semaines.
Grâce au traitement de l'étude et à une moyenne de 3 mois
Durée de réponse liée au système immunitaire (irRD)
Délai: Grâce au traitement de l'étude et à une moyenne de 3 mois
La réponse tumorale a été évaluée à l'aide des critères d'évaluation de la réponse liée à l'immunité dans les critères des tumeurs solides (irRECIST v 1.0). irRD a été défini comme le temps entre la première documentation de la réponse tumorale objective (réponse complète liée au système immunitaire (rCR) ou réponse partielle liée au système immunitaire (rPR)) à la première maladie évolutive liée au système immunitaire documentée (irPD) ou au décès, quelle qu'en soit la cause. , selon la première éventualité. Selon RECIST, l'irCR est défini comme la disparition de toutes les lésions mesurables et non mesurables, et les ganglions lymphatiques doivent diminuer à < 10 mm dans le petit axe ; irPR est défini comme une diminution >= 30 % de la charge tumorale totale mesurée par rapport à la ligne de base ; L'irPD est définie comme une augmentation de 20 % et une augmentation absolue minimale de 5 mm de la charge tumorale totale mesurée par rapport au nadir, ou une augmentation mesurable d'une lésion non cible, ou l'apparition de nouvelles lésions.
Grâce au traitement de l'étude et à une moyenne de 3 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Spanish Breast Cancer Research Group

Collaborateurs

Merck Sharp & Dohme LLC

Les enquêteurs

  • Directeur d'études: Study Director, Hospital Universitario Virgen Macarena

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

28 juin 2017

Achèvement primaire (Réel)

3 juin 2019

Achèvement de l'étude (Réel)

22 juillet 2021

Dates d'inscription aux études

Première soumission

11 janvier 2017

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

19 janvier 2017

Première publication (Estimation)

20 janvier 2017

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

3 avril 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

3 mars 2023

Dernière vérification

1 mars 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • GEICAM/2015-04
  • 2016-001779-54 (Numéro EudraCT)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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